化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册(征求 .docx

化学药品和治疗用生物制品上市后研究技术指导手册(草案）1. 背景在上市前研究数据基础之上，上市后研究要求和上市后风险控制是审评审批决策的要素；上市后研究更是药品全生命周期监管的重要环节。我国的药品注册法规体系对上市后研究有明确的要求，如在《药品注册管理办法》（2007版）中规定，以下新药应进行上市后研究（Ⅳ期临床试验）：化药属于注册分类1和2类；生物制品新药等。虽然有上述规定，但由于各种原因，长期以来，我国未能形成完善的药品上市后研究和评价体系，未能形成上市前、上市后研究和评价的良好衔接和全链路管理。严重影响了对上市后药品的动态评估和全生命周期监管。为尽快弥补这一不足，药品审评中心起草制定了《化学药品和治疗用生物制品上市后研究管理规范（草案）》，为使该规范能够良好实施，作为这一文件的配套文件，特制定本手册。本技术指导手册主要从技术角度为申办人提供指导。2. 研究目的基于不同的药物研发和监管历史，在对于药品安全、有效、质量可控的基本认识相同的情况下，不同的国家，对药品注册上市基本条件尺度的把握上会有所不同。现实情况下，我国上市前临床研究的水平和质量相对薄弱，而临床对突破性治疗的需求非常强烈，这在一定程度上都影响到新药上市前证据的强度。因而，者要求我们的上市后研究在关注安全性问题之外，可能要求更加丰富的临床药理学研究，可能要求增加随机对照临床试验以强化有效性数据等。因而，对目前我国的上市后研究的目的应有以下内容：评估药物在普通或特殊人群中使用的获益与风险评价药物广泛使用条件下的有效性评估已知与药物使用有关的严重风险评估与药物使用有关的严重风险信号当数据提示存在严重风险的可能性时，鉴定其是否为非预期的严重风险进一步完善药物上市前的有效性数据完善临床药理学信息3. 研究类型药品上市后研究，是指针对上市后药品的安全性和有效性研究。研究方法包括临床药理学研究、临床试验、调查（例如观察性流行病学研究）、动物实验以及实验室实验等。根据研究的目的，上市后研究又可以分为两类：上市后要求：依据法规提出要求，包括法规要求必须进行的上市后安全性临床研究和注册批件中要求完成的研究内容。其他研究：上市后要求以外，申请人或第三方承诺或自行实施的研究。申请人可以根据研究目的，选择适当的研究或临床试验模型或工具来开展相应研究或临床试验。4. 研究方法4.1 临床药理学研究4.1.1 药代动力学研究在完善常规的人体药代动力学研究内容之外，对于特殊用药应重视特殊人群的人体药代动力学研究，如肝肾功能障碍患者、儿童以及老年人的研究。特殊人群的药代动力学研究结果可用以指导用药方案的调整。具体研究方法参见《人体药代动力学研究指导原则》。4.1.2 药物相互作用研究对于常为合并用药并且有科学性数据显示存在潜在药物相互作用可能性者，应进行药物相互作用研究。常用研究如下：体外研究评估药品是否为p-糖蛋白底物；评估新药与某种常见合并用药间相互作用的可能性；评估新药连续使用后是否会改变某种敏感性CYP2C9底物的代谢；需要强调的是，所有这些研究必须有前瞻性设计的研究方案和分析计划，并选择适当的统计学方法。4.2 随机对照临床试验随机对照临床试验用于：评估长期有效性或应答持续时间；利用退出设计来评估有效性；评估亚组中的有效性；优化给药方案（剂量、间隔、疗程）；对一些有条件批准上市品种提供进一步的有效性支持数据；确认安全性信息。根据研究的目的和设计的性质，又可以分为规范的随机对照临床试验和大规模简单试验。4.2.1 规范设计的随机对照临床试验这一类试验设计对于需要继续提供有效性数据的临床试验，如评估长期用药的有效性或应答持续时间、评估亚组的有效性、优化给药方案、补充临床终点的研究等，应结合各适应症的临床试验指南和法规（生产批件）的要求进行试验设计，应严格符合统计学的原则。4.2.2 大规模简单试验大规模简单试验是临床试验的特定形式，通常用于安全性研究。研究可纳入大量病人随机分配治疗，但是数据收集和监测却较少。该设计可用于药物警戒，用以在规范的随机对照临床试验环境之外说明药品的获益/风险特性和/或完全量化一个关键但是相对罕见的不良事件的风险。“简单”是指数据结构而非数据收集。由于样本量大，可用于测量一些少见的终点结局情况。4.3观察性药物流行病学研究通常为安全性研究，是指设计用于评估与药物暴露有关的严重风险、定量评估风险或影响严重毒性风险的各种因素，例如药物剂量、暴露时间或患者特征等。这些研究应为前瞻性设计，设置对照，预设假设检验。如果有适当的科学理由省略对照，也可以为非对照研究。观察性研究可有如下内容：评估与药物使用有关的严重不良事件风险；获得用药者的长期临床转归数据，包括潜在的罕见严重不良事件的信息，并与未暴露于该药物的患者相比较；发现与不良事件发生有关的各种风险因素（例如患