生物催化在制药业的应用发展.doc

生物催化剂在制药工业的应用进展 陶军华 08206040136 08化工一班 摘要: 利用生物催化或生物转化的方法生产药物的组分已得到广泛的认同. 在生产小分子的药物及中间体时,生物催化或生物转化和传统的化学方法最显著的区别就是非常有效地不对称合成手性化合物.本文以裂解酶为例对生物催化在制药工业中的应用进行综述.以及介绍了发现新型生物催化剂或生物催化剂的新功能及新底物的方法。 关键字：裂解酶 筛选 样品法 生物催化 引言：由于具有反应条件温和、催化效率高和专一性强的优点,利用生物催化或生物转化等生物方法来生产药物的组分已成为当今生物技术研究的热点课题。 组合生物催化与新药发现组合 生物转化(催化)(combinatorial biocatalysis)，是指利用一种以上的具有特殊转化功能的微生物或酶，对同一个母体化合物进行组合转化，以得到化学结构的多样性，它是从已知化合物中寻找新型衍生物以及从简单化合物制备复杂化合物的有效手段。从某种角度讲，它比化学合成的方法更为简单和有效。这是一个新的研究领域。天然产物的多样性和其结构的复杂性，是存在于生物体内大量酶的作用结果。生物体内负责一系列重要生命活动的酶，在体外同样具有相同的催化能力。因此，只要体外的催化环境与体内相仿，则能够实现一系列复杂的，特别是用传统化学合成方法难以实现的化学反应。利用生物催化剂或化学合成酶催化相结合的方法，能够大大地增加衍生物的多样性，以及能够有效地对复杂天然产物的结果修饰和从简单的分子构建新的化合物库，在这过程中，往往能够发现新的生理活性物质。利用生物催化发现先导化合物的优越性在于：1)可能进行反应的范围广；2)能够定向进行区域选择性和立体选择性；3)不需基团保护和脱保护，一步实现所需的反应；4)在温和和均一的条件下可容易地实现自动化和一步反应的重现性；5)温和的反应条件保证了复杂易变的分子结构的稳定性；6)高的催化活性可以降低催化剂的用量；7)酶的固定化可以使催化剂反复和循环使用；8)生物催化剂可在环境中完全被降解。 二．生物转化与药物开发的应用 愈来愈多的研究表明，作为治疗用药物的外消旋体混合物有着不可避免的缺点，而美国FDA公布的手性药物指导原则无疑加快了从头开始开发单一异构体药物或利用外消旋体转换技术从已有的药物中开发单一异构体药物的步伐。手性药物制备的关键技术是不对称合成技术。多年来，有机化学工作者已经研究开发了许多种用化学的方法进行不对称合成的技术，但近20多年来，很多长期从事化学合成研究的工作者对微生物和酶反应发生了兴趣，与此同时，很多长期从事微生物和酶的研究的工作者对如何将此应用于有机合成发生了兴趣，从而使生物催化转化(biocatalytic transformation)成为一种进行不对称合成的重要技术。应用生物催化转化技术进行不对称合成与化学合成法相比较具有的优越性有：1)转化底物某一基团的专一性强，即对不需要转化的基团无需保护；2)通过对用于某一转化的微生物进行菌种选育和转化条件的优化，可以得到极高的转化率；3)生物催化转化的反应条件温和且对环境的污染很小。特别是近年来DNA重组技术的应用和新的转化系统的开发应用，使愈来愈多的原来使用化学方法进行不对称合成的化合物有可能被生物催化转化的方法来替代。利用生物转化技术进行手性药物的开发主要进行两个方面的工作：一是进行药物关键中间体的制备，因为利用生物催化转化方法制备对映体纯化合物(enantiopure compounds)具有很大的吸引力，但试图利用这种方法来完成所期望的复杂的有机合成往往是困难的，甚至是不可能的，而利用这种方法获得某一关键中间体是切实可行的；另外，尽管用化学的方法能够在实验室条件下获得所需要的手性药物，但往往是由于成本和技术问题难以实现产业化。因此用化学生物化学的制备路线具有独特的优越性，即所谓的“绿色合成工艺”；二是进行消旋化合物的生物拆分或转化，得到单一构型的药物分子。下文将以裂解酶为例对生物催化在制药工业中的应用进行综述.以及介绍发现新型生物催化剂或生物催化剂的新功能及新底物的方法。 2.1．裂解酶 裂解酶催化小分子在不饱和键(C C ,C N和C O) 上的加成或消除. 裂解酶中的醛缩酶、转羟乙醛酶和氧腈酶3 类酶在形成C —C 时具有高度的立体选择性,因而日渐引起关注. 用醛缩酶催化的醛缩反应可用于将醛的长度延长2 个或3 个碳单元. 类似于化学醛缩反应,该反应可能是将一个稳定的带负电的碳加到醛上,并具有高度立体选择性.例如用固定化醛缩酶合成N2乙酰神经氨酸已达到吨以上的规模 . N2乙酰神经氨酸为神经氨酸苷酶抑制剂的前体,该抑制剂临床上用于治疗病毒性流感.多巴胺是哺乳动物中枢神经系统的神经传递质,也是激素降肾上腺素和肾上腺素的前体. 临床上用于