简介 基础科学和动物模型.pdf

 简介 我感到十分荣幸能够代表香港脊髓肌肉萎缩症慈善基金，出席二零一一年第十五届 国际脊髓肌肉萎缩症研究会议。今届会议于6月23 日至6月25 日假美国佛罗里达州奥 兰多的华特迪士尼世界天鹅度假村举行。当日有超过11个国家参加，总共不少于200 名来自70 间机构的代表出席。其中大多数与会者都是科学家，并约有 20名医生到场； 而制药公司亦有代表参与。 今次会议由一个特别的讲题──「SMA老鼠及人类的病变比较，及其在开发治疗的 含意」开始。其他讲题包括：「临床研究演讲」、「SMA动物模型和观察表型」、 「SMN蛋白分子功能和SMN蛋白调控」和「治疗发展演讲」。另外，会议还设立两 个论文发表环节，以海报形式发表了77份涉及不同主题的论文。其后更有聚会时间， 让研究员与SMA患者和家属见面。 今次的会议为期三天，涵盖了各种与 SMA有关的主题，从基础科学、动物模型、临 床研究，以至新的治疗方法，会议中都有提及。在这份报告中，我会概述相关基础 科学的发现和崭新动物模型，然后较详细地介绍临床研究和新疗法。  基础科学和动物模型 会议中发表了一些关于SMN蛋白分子的报告，题目包括：  与SMN蛋白产生相互作用的细胞功能及其影响路径。会上还讨论到HuD蛋白、 丝束蛋白3 （PLS3 ）、E3泛素连接酶与SMN蛋白的关连  SMN蛋白在胰腺发育的角色  SMN蛋白的结构 有关SMA患者的解剖及生理变化的主题包括：  运动神经元、中间神经元、神经肌肉接点和肌肉在SMA发病时的角色  神经肌肉接点和微血管的结构，及SMA患者的病理变化 会议中值得注意的地方是，胆碱能的中间神经元首次被考虑为对SMA有致病作用。 最近的SMA动物模型研究显示，肌肉神经突触的前突触部分先有功能不全，及脊髓 中间神经元对突触减少输入之后，运动神经元才在相对较迟的时间死亡。基于这种 认识，Dr. Swoboda研究小组展开了试验性研究，对第三型SMA患者使用3,4二氨基吡 啶（DP ）。二氨基吡啶是钾通道抑制剂，用来增加中枢和周边神经突触的胆碱释放。 理论上，这可改善中间神经元的生化概况。 在动物模型的研发方面，密苏里大学的Dr. Lorson研究小组创造了一个崭新的SMA猪 模型。换言之，现在除了老鼠外，还可以利用患有SMA的小猪来进行研究。  临床研究 有关临床研究的会议长达半天，主题包括：  先天性心脏病与SMA  以电阻抗肌动描记法为SMA研究的生物标志  在家中监察第二型SMA患者的肺功能变化 会议中还发表了关于丙戊酰酸（valporic acid ）和沙丁胺醇（salbutamol ）对 SMA患者 疗效的报告。相关研究的一些研究成果在会议前已经发布。VALIANT试验显示使用 丙戊酰酸对可行动的SMA 成年患者没有任何好处。Dr. Swoboda 等人在之前的 CARNIVAL试验中，也证明丙戊酰酸对不能行动的SMA儿科门诊患者有类似的负面 结果。至于由意大利研究团队以随机双盲研究方法，对第三型SMA患者进行沙丁胺 醇测试的第二阶段研究结果则仍处于分析阶段。 奥利索西（TRO19622 ）是一种神经保护化合物。欧洲国家己进行第二阶段的临床试 验。初步研究显示，奥利索西的耐受性良好，并且没有出现严重的副作用。其他药 物如羟基脲（hydroxyurea ）和苯基丁酸（phenylbutyrate ）的疗效则没有在会议中讨论。  全新疗法 治疗发展会议讨论了干细胞、反义寡核苷酸（ASO ）和基因疗法。 干细胞治疗 在会议中，意大利米兰大学的Corti等人和美国加州干细胞公司Keirstead研究团队报告 了他们在干细胞治疗方面的工作。这两个研究团队都在老鼠模型中证明了干细胞治 疗对身体机能产生功效。Keirstead研究小组已经在2010年11月提交了研发新药（IND ） 的申请。在研发新药的申请提交后，并没有新的重大发现。SMA的干细胞治疗试验 目前处于临床前阶段。 反义寡核苷酸（ASO ） 在反义寡核苷酸治疗方面，美国纽约冷泉港实验室的Dr. Krainer研究团队和美国埃瑟 斯生物制药公司讨论到ISIS396443这种候选药物。这种候选药物是一种MOE-type反义 寡核苷酸，可用作与SMN2基因第七个外显子内的ISS-N1结合。在脊髓硬膜内注射药 物后，SMA老鼠模型产生良好疗效。而使用非人类的灵长类动物（食蟹猴）进行实 验，结果也显示良好的中枢神经系统分布和药物浓度。目前，ISIS 396443正进行临 床前毒理学研究的评估。初部