2017整理6X射线衍射在药学中的应用.ppt

Li, Guo Qiang; Li, Yao Lan; Wang, Guo Cai; Liang, Zhi Hong; Jiang, Ren Wang. Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports Online 2011, E67(8), o2192 7 生物大分子及其复合物的结构测定 天然产物中的水溶部分多含有蛋白质、多肽、多糖类等化合物,这类物质的生物活性一直是药物化学家关注的内容。现有波谱分析方法,除NMR 对多肽、蛋白质等分子量低于5 万,且有同源性质的分子结构取得进展外,欲得到更大分子的准确三维结构,还只能借助于单晶X 射线衍射分析方法。我国晶体学家早在20 世纪70 年代就完成了结晶猪胰岛素的X 射线晶体结构测定工作。 DNA双螺旋模型 1953年3月，沃森（James Watson）和克里克（Francis Crick）在X-射线衍射实验的基础上发现了DNA双螺旋模型，从而揭开了分子生物学的新篇章。 沃森、克里克、威尔金斯因发现核酸的分子结构及其对生命物质信息传递的重要性分享了1962年的诺贝尔生理医学奖。 英国生物化学家肯德鲁（John Cowdery Kendrew）和佩鲁兹（Max Ferdinand Perutz），用X-射线衍射分析法研究血红蛋白和肌红蛋白，而且共同研究X-射线衍射晶体照相术，以及蛋白质和核酸的结构与功能。 1960年，他们把一些蛋白质分子和衍射X-射线效率特别高的大质量原子（如金或汞的原子）结合起来，首次精确地测定了蛋白质晶体的结构。肯德鲁和佩鲁茨分享了1962年的诺贝尔化学奖。 血红蛋白和肌红蛋白 维生素B12 英国女化学家霍奇金（Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin）研究了数以百计固醇类物质的结构，其中包括维生素D2 （钙化甾醇）和碘化胆固醇。她在运用X-射线衍射技术测定复杂晶体和大分子的空间结构的研究中取得了巨大成就。1949年她测定出青霉素的结构，促进了青霉素的大规模生产。1957年又成功测定出了抗恶性贫血的有效药物——维生素B12的巨大分子结构，使合成维生素B12成为可能。 由于霍奇金这两项成果意义重大，影响深远，她于1964年获诺贝尔化学奖。 胰岛素分子结构 1955年，英国生物化学家桑格（Frederick Sanger）研究确定了牛胰岛素的化学结构， 从而奠定了合成胰岛素的基础，并促进了对蛋白质分子结构的研究。 22年后，桑格借助于X-射线分析法与美国生物化学家吉尔伯特（Walter Gilbert）、伯格（Paul Berg）确定了胰岛素分子结构和DNA核苷酸顺序以及基因结构而共获得1980年诺贝尔化学奖。 水通道蛋白 2000年，美国科学家阿格雷（Peter Agre）与其他研究人员应用场发射电子源的电子衍射方法得到分辨率为3.8埃的AQPl 水通道电子密度图，发现了一种被称为水通道蛋白的细胞膜蛋白就是人们寻找已久的水通道，并公布了世界第一张水通道蛋白的高清晰度立体照片。 阿格雷和麦金农因为对膜蛋白分子和离子通道开创性的研究，而共同分享了2003 年的诺贝尔化学奖。 DNA的复制过程 美国科学家科恩伯格（Roger Kornberg）从20世纪70年代开始使用X-射线衍射技术结合放射自显影技术，在美国斯坦福直线加速器中心的同步辐射装置SSRL上进行实验，研究遗传信息最初复制到RNA中的过程，对此过程中各个阶段的DNA、RNA和聚合酶的复合体进行结晶，用X-射线拍下各个阶段的复合体的照片，并第一个成功地将DNA的复制过程捕捉下来，从而揭示了真核生物体内的细胞如何利用基因内存储的信息生产蛋白质。科恩伯格被授予2006年诺贝尔化学奖。 2003年7月，中国科学家成功解析了SARS冠状病毒主要蛋白酶的三维结构，这是世界上首次解析出SARS冠状病毒蛋白酶的晶体结构，为研制抗“非典”药物奠定了重要的结构基础。 研究在同步辐射国家实验室，利用多波长反常衍射实验技术，测定了该酶在四种不同条件下的三维空间结构，并详细阐述了该酶在底物结合区域的精确构象。 SARS冠状病毒主要蛋白酶 受体大分子与药物分子的相互作用 为发现和了解受体大分子与药物分子的结合部位与活性部位, 通常对受体分子与药物分子作用后形成的复合物培养单晶体,再应用单晶X 射线衍射分析方法测定复合物的分子结构,为药物分子的改造和新药设计提供合理的建议。 8 计算机辅助药物分子设计 计算机辅助药物分子设计是20 世纪90 年代药学研究领域中的热点,因它可以为药物