仿制药研发项目质量过程控制.ppt

主要问题： 目标药品的质量概况（QTPP）是否涵盖全部制剂关键属性？ 原料药关键理化性质是否清晰？是否存在影响制剂质量的风险？ 原辅料相容性数据如何？辅料性质是否影响制剂质量？ 处方及工艺与原研药是否不同？变更的理由是什么？如何控制质量风险？ 关键工艺参数确定是否合理？ 放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？ 工艺开发过程是否详细合理？ 质控体系建立描述是否详细合理？ 例：QTPP的建立 Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms 项目 分析 临床 参考列表药品(RLD)为商品名20 mg Acetriptan片。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR)片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非包衣IR片。标签中的最大日剂量为40 mg (即一日两次，每次一片)。 药动学 Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%～12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。 药物释放 生物药学分类系统(BCS) II 类化合物，由于其低溶解度，药物释放通常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD 片剂的溶出。使用FDA 推荐的方法，RLD 片剂显示出快速溶出，对介质pH 值不敏感。 理化性质 RLD 片的理化性质概述在下表中 组分 基于RLD 标签，专利文献和倒序工程，下表列出了商品名20 mg Acetriptan 片的组分。 2.3.P.2.1 产品开发目标 结合原研药或者被仿制药的概况，简要说明产品开发目标，包括剂型、规格的选择依据。 QTPP元素 目标 合理性说明 剂型 片剂 药学等效要求：相同剂型 剂型设计 无刻痕或包衣的速释片 速释设计需要符合标签要求 给药途径 口服 药学等效要求：相同给药途径 剂型规格 20mg 药学等效要求：相同规格 药动学 速释的Tmax应在或低于2.5小时内达到；生物等效于RLD 生物等效性要求需要确保迅速开始并有效 稳定性 室温下至少24个月货架期 等于或优于RLD货架期 药品质量属性 物理属性 药学等效要求：必须符合相同药典或其他适用的（质量）标准（即特性、含量、纯度和质量）。 鉴别 含量 含量均匀度 溶出 降解物 残留溶剂 水分 容器密封系统 容器密封系统具备适用于该制剂的合格条件 需要达到目标货架期，并保证运输期间片剂的完整性 标签中的给药/合并给药 与RLD相似的食物影响 RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用药品可以不考虑食物。 给药的替代方法 无 RLD标签中未列出 例：溶出方法开发 Acetriptan在整个生理pH值范围内显示出水溶性差(低于0.015 mg/mL)，为BCS II类化合物。 目标为速释产品，因此预期在胃内的溶出和在小肠上部内的吸收，建议使用具有低pH 值的溶出介质。该产品的开发以FDA 推荐的质量控制溶出方法开始：900 mL0.1 N HCl 和2.0%w/v SLS 的溶出介质，用USP 装置2，75 rpm 转速。初始开发的处方(批次1～11)显示出快速溶出(30 分钟(min)内溶出度不低于NLT 90%)，与RLD 类似。 产品开发选择的溶出方法使用了900 mL0.1 N HCl和1.0% w/v SLS的装备桨(转速75 rpm)的溶出装置，温度维持在37°C，然后是波长为282 nm的UV分光光度仪。在1.0% w/v SLS中的溶出对介质pH值不敏感。此外，该方法能检测出通过故意改变药物(DS)粒度分布(PSD)而引起的药品的溶出变化。 例：原料药属性风险评估 原料药的哪些性质或物理化学特性会影响制剂的研发、生产或性能？ 原料药属性 制剂CQAs 依据 粒度分布(PSD) 含量 小粒径和宽PSD可对混合流动性产生不良影响。在极端情况下，流动性差可引起含量不合格。该风险为中。 含量均匀度 粒度分布直接影响原料药流动性并最终影响CU。由于原料药研磨的事实，该风险为高。 溶出 原料药为BCS II类化合物；因此，PSD可影响溶出。该风险为高。 降解物 粒径降低对原料药稳定性的影响已由DMF持有人评估。研磨的原料药显示与未研磨原料药相似的稳定性。该风险为低。 化学稳定性 含量 原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；因此，acetriptan化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高。 含量均匀度 片剂CU主要受粉末流动性和混合均匀度影响。片剂CU与原料药化学稳定性无关。该风险为低。 溶出 片剂溶出主要受原料药溶解度和粒度分布影响。片剂溶出与原料