紫杉醇的抗癌研究.doc

紫杉醇的抗癌研究 摘 要 延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。 关键词 紫杉醇 抗癌 疗效 第一部分 综述 随着近年来癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。只有向天然药物要药。近年海洋药物的研究逐步深入, 海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。美国国家癌症协会( N C I ) 在上世纪5 0 年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物, 在35000 种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20 余年,紫杉醇于1992 年12 月29 日被美国FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌。 紫杉醇(paclitaxel , 商品名Taxol) 是一种在红豆杉科( Taxaceae L.) 红豆杉属( Taxus L.) 生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。近年来,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。 植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物, 并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为, 紫杉醇是人类未来2 0 年间最有效的抗癌药物之一。 早在1856 年Lucas 就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus) ,但当时未引起人们的注意。100 年后的1958 年美国国家癌症研究会(NCI) 耗资250 亿美元,历时20多年(1958 —1980 年) ,对3 500 余种植物中的11 万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。1971 年从短叶红豆杉Taxus brevi folia Nutt1 的树皮中首次分离得到紫杉醇,并证实了其抗癌活性。1975 —1976 年通过药理实验证明紫杉醇对B216黑素瘤及人体肿瘤裸鼠异种移植瘤(乳腺癌、肺癌及结肠癌) 有活性。到20 世纪70 年代末,证明其活性机制为在细胞增殖期的G2 期,抑制纺锤体和纺锤丝的形成,从而抑制有丝分裂,阻止癌细胞的增殖。紫杉醇的这种独特的药理作用加快了其临床研究的步伐,1982 年Ⅰ期临床试验开始,1989 年完成Ⅱ期临床试验,1990 年进入Ⅲ期临床试验,并证实了对卵巢癌和乳腺癌的疗效。1992 年12 月29 日美国食品药品监督管理局( FDA) 和加拿大政府正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌,1993 年12 月批准用于治疗乳腺癌。1993 年11 月该产品被法国政府批准上市。随后,陆续在瑞典、奥地利、丹麦、德国、卢森堡、希腊、比利时、葡萄牙、南非、新西兰、以色列、俄罗斯、西班牙、瑞士、澳大利亚、荷兰、挪威、英国、巴西等多个国家上市。目前,紫杉醇已经成为全世界癌症治疗药中被人们广泛认可的最有效的治疗药物。 紫杉醇理化特性：紫杉醇分子式为c47h51no14，分子量为853.9，白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，碱性条件下很快分解。, 从而避免了癌细胞的快速分裂, 使其停止在G 2期和M 期, 直到死亡。紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子(TNF)受体,促使释放白细胞介素(L)-1、TNF-2、L-6、干扰素(IFN)-1、IFN-2 对肿瘤细胞起杀伤或抑制肿瘤细胞迁移作用。紫杉醇是具有紫杉烯环的二萜类化合物, 具有高度亲脂性, 不溶于水,由于其为憎水结构, 所以应是以被动扩散的方式进入细胞。紫杉醇并非对所有的肿瘤细胞都起作用。细胞是否对它敏感, 同细胞膜上是否存在磷酸化的135-KD 糖蛋白有密切的联系。非敏感的细胞有这种膜蛋白存在, 敏感的细胞则没有, 对不敏感的细胞, 估计1 3 5 -KD 膜蛋白起一种将紫杉醇泵出胞外的作用。 紫杉醇的抗癌活性的构效关系到目前为止,人们已经从红豆杉属植物中分离得到紫杉类化合物300 多个,大多具有三环或四环骨架,属二萜类化合物,少数化合物含有N 侧链。紫杉醇的分子式为C17 H51 NO14 , 相对分子质量为853. 92。 C213 位侧链的化学结构对抗癌活性的影响:紫杉醇分子中的C213 侧链本身并无活性,但对于整个紫杉醇分子却是活性必要基团。将C213 位构型由α改为β,则活性下降近20 倍,若侧链与C214 位连接,则细胞毒作用较紫杉醇降低10 倍。C22′( R) 和C23′( S) 是活性的必需构型,同