乙肝疫苗接种无或弱应答遗传因素的研究进展.doc

乙肝疫苗接种无或弱应答遗传因素的研究进展 　　【摘要】 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是严重的公共卫生问题之一，接种乙肝疫苗是预防HBV感染最有效最经济的措施，但是有少部分人接种乙肝疫苗以后机体仍呈无或弱应答状态。乙肝疫苗应答状态受机体、疫苗、遗传等因素的影响，本文对遗传因素引起乙肝疫苗无或弱应答的研究进展进行综述。 　　【关键词】 乙肝疫苗； 无弱应答； 遗传因素 　　中图分类号 R512.6 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2015）16-0154-03 　　doi：10.14033/ki.cfmr.2015.16.089 　　乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持续感染可导致慢性肝炎、肝硬化、和肝细胞癌等疾病，全世界每年约100万人死于HBV有关的肝硬化和肝癌[1]。可见，慢性HBV感染是全球严重的公共卫生问题。接种乙肝疫苗是预防和控制HBV感染最经济和最有效的措施。我国自2002年开始实施新生儿免费接种乙肝疫苗后，儿童HBsAg携带率明显降低，2006年的调查显示，5岁以下儿童的HBsAg携带率已低于1%。但是，正常人群全程接种后仍有5%～10%乙肝表面抗体（抗-HBs）滴度不能达到保护水平，称为无应答（抗-HBs2 mIU/ml）或弱应答（抗-HBs10 mIU/ml）状态，这一部分人仍面临着HBV感染的风险[2]。造成乙肝疫苗免疫无或弱应答的原因很多，主要有机体、疫苗、遗传等因素，本文主要对遗传相关因素与乙肝疫苗免疫无或弱应答关系的研究进展进行综述。 　　1 乙肝疫苗的免疫原理 　　免疫学研究表明，乙肝疫苗免疫是一个复杂的过程，要经过细胞和体液免疫两个系统，以及抗原提呈、免疫反应和免疫效应三个阶段。乙肝疫苗的有效成分是HBsAg，疫苗注入机体后，由吞噬细胞吞噬于细胞囊内，被抗原提呈细胞捕获并处理成抗原肽，抗原肽与HLA分子结合成抗原肽-HLA复合物，此复合物转运于T细胞表面经受体识别并活化T细胞，一部分活化的CD4+T细胞在白介素-12诱导下分化为Th1细胞，参与细胞免疫应答；另一部分活化的CD4+T细胞在白介素-4的诱导下分化为Th2细胞，辅助B细胞活化，促使B细胞分化成浆细胞，产生乙肝表面抗体，参与体液免疫应答。当有HBV（抗原）入侵机体时，产生的抗体会与抗原结合，中和掉入侵的HBV，以达到保护机体的作用。 　　2 人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）与乙肝疫苗免疫无或弱应答关系 　　自从1958年发现第一个HLA以后，HLA便成为免疫遗传学的一个重要研究领域，HLA位于人第6染色体短臂上，约3600 kb，具有抗原识别、调节免疫应答及清除外来靶细胞等功能，是人类最复杂的基因群。在乙肝疫苗的免疫过程中，HLA在HBV抗原的提取过程中起到关键作用，是影响乙肝疫苗接种效果的主要原因之一。根据HLA结构和功能的不同，HLA可分为HLA-Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ类3个基因区。 　　HLA-I类包含HLA-A、B、C三个基因座位，有抗原肽结合槽，能结合、递呈内源性抗原肽CD8+T细胞，参与内源性抗原提呈及免疫调控。但作为外源性抗原乙肝疫苗中的HBsAg多肽，也可通过HLA-I类的途径提呈。在目前已知的主要几个相关的研究中。Lin等[3]认为与乙肝疫苗免疫无或弱应答相关的基因有A*1101、B*15。在对日本人的研究中，Mineta等[4]发现A*2602、A*1101、B*35和B*70不利于抗-HBs分泌。Das等[5]发现在无或弱应答者中A*1、A*10、B*15和B*40表达高于中强应答者。Albayrak等[6]研究结果表明，A*11和A*24在无应答组表达高于正常对照组，Cw*6与无应答相关。Hohler等[7]研究发现C*4A与抗-HBs分泌失败有关；在湖北的一项研究中发现，B*39能让个体更易发生乙肝疫苗免疫无应答[8]。此外，Wang等[9]研究发现，Cw*03与乙肝疫苗无应答有关。这些研究说明HLA-I类分子在乙肝疫苗免疫过程中具有重要要作用。 　　HLA-Ⅱ类包括HLA-DP、DR、DQ三个亚区，有由α1和β1结构域组成的肽合成区，能结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞，参与外源性抗原提呈及免疫调控。目前对HLA与乙肝疫苗免疫无或弱应答关系的研究，多数都是以HLA-Ⅱ类分子为主，其中又以HLA-DR区居多。大量的研究结果表明，DRB1*02、03、04、07、14、0301、1302均是乙肝疫苗无弱应答的易感基因。Li等[10]对2012年2月以前发表的HLA-Ⅱ等位基因与乙肝疫苗关系的相关研究论文进行系统荟萃分析，结果发现DRB1*03（DRB1*0301）、DRB1*04、DRB1*0