对甲苯磺酸索拉非尼的合成路线综述.docx

!!!!!!!!!综述与专论对甲苯磺酸索拉非尼的合成路线综述武春江，陈志超，朱五福*（药物分子设计与成药性优化重点实验室，江西科技师范大学药学院，江西南昌330013）摘要：通过总结已有的索拉非尼及其关键中间体N-甲基-4-（4-氨基苯氧基）吡啶-2-甲酰胺（16）的合成方法，对不同合成路线进行了分析，由此提出适合工业化生产的合成路线：以2-吡啶甲酸（2）为原始原料合成中间体16，通过异氰酸酯法合成目标化合物1，该工艺相对简单，收率高，成本低，具有工业化应用前景。关键词：索拉非尼；酪氨酸激酶抑制剂；合成路线图解中图分类号：R914.5文献标志码：A文章编号：1009-9212（2014）04-0013-04GraphicalSyntheticRoutesofSorafenibTosylateWUChun-jiang,CHENZhi-chao,ZHUWu-fu*(KeyLaboratoryofDrugDesignandOptimization,SchoolofPharmacy,JiangxiScienceTechnologyNormalUniversity,Nanchang330013,China)Abstract：ThevarioussyntheticmethodsforsorafenibanditskeyintermediateN-methyl-4-(4-aminophenoxy)pyridine-2-carboxamide(16)weresummarizedandtheroutesof“2.1”to16and“3.1.6”to1werefoundtobethemostvaluablewaysforcommercialscaleproduction.Keywords：sorafenib;tyrosinekinaseinhibitors;graphicalsyntheticroutes1前言（图1、图2）。索拉非尼商品名：多吉美，2关键中间体16的合成（Sorafenib，1），Nexavar，化学名为N-［4-氯-3-（三氟甲基）苯基］-N′-［4-［2-（N-甲基氨甲酰基）-4-吡啶基氧基］苯关键中间体16一般由2-吡啶甲酸经卤化、酰胺化、成醚制得。根据起始原料不同、合成难易程度以及收率不同有以下几种方法，其合成路线见图1。2.1以2-吡啶甲酸（2）为起始原料2.1.1酯氨解法2-吡啶甲酸（2）在氯化亚砜作用下羧基酰化成酰氯，对位被氯取代生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐（3），与甲醇发生酯化反应得4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐（4），接着经甲胺氨解生成4-氯吡啶-2-甲酰胺（5）［2-5］，按与5反应的原料不同又可分为2种途径：1）5与对氨基苯酚（13）经Williamson基］脲对甲苯磺酸盐，是德国拜耳公司和ONYX公司共同研制的一种新型小分子信号转导通路抑制剂。临床研究显示其具有广泛的抗肿瘤作用，其作用靶点包括C-RAF基因和B-RAF基因的丝氨酸／苏氨酸激酶，以及血管内皮生长因子（VEGF-2、血小板衍生生长因子受体VEGF-3）、（PDGFR-β）、FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）、受体酪氨酸激酶KIT等多种受体的酪氨酸激酶。2006年在中国上市，2008年中国批准其用于晚期肝癌的治疗［1］。笔者根据不同起始原料和工艺路线对对甲苯磺酸索拉非尼及关键中间体16的合成方法进行综述基金项目：江西省自然科学基金项目（20142BAB215020），江西省教育厅科计划项目（GJJ13578），国家级大学生科研立项项目（20130701008）。武春江（1989-），男，山东临沂人，硕士研究生，研究方向：抗肿瘤药物合成（E-mail：wuchunjiang999@126.com）。朱五福，教授，硕士生导师，研究方向：抗肿瘤药物研究（E-mail：zhuwufu-1122@163.com）。2014-06-06作者简介：联系人：收稿日期：!!!!精细化工中间体第44卷14法合成16［2-7］；2）5还可与对硝基苯酚（14）经Williamson法先生成N-甲基-4-（4-硝基苯氧基）吡啶-2-甲酰胺（15），然后经氢化还原得到16［8］。2.1.2酰胺化法2-吡啶甲酸（2）在氯化亚砜作用下酰化，氯取代生成3，然后与甲胺／水、甲胺／醇或者甲胺气体发生加成-消除反应可直接生成5，再经过以上2种途径即可得16［7-10］。2.2以2-吡啶甲酸甲酯（10）为起始原料2-吡啶甲酸甲酯（10）与氯化亚砜发生亲核取在酸性条件下下酯化得4-氯吡啶-2-甲酸甲酯（9），最后与甲胺／水、甲胺／醇或者甲胺气体发生氨解反应得到5，经过“2.1.1”项下2种途径反应生成16［7-9，12］。2.4以4-氯吡啶（11）为起始原料4-氯吡啶（11）在N-甲基