晚期结直肠癌靶向一线治疗解读-课件.ppt

内容提纲 内容提纲 转移性结直肠癌治疗水平进展 VEGF: key driver of angiogenesis Bevacizumab (Avastin?) 表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor, EGFR)与许多肿瘤的发生和发展有关. 在各种实体肿瘤中EGFR表达率最高的是头颈部肿瘤, 达95%-100%. 结直肠癌则为第2位, 表达率高达72%-89%. NCCN（2010第二版）晚期结直肠癌靶向一线治疗 解读 一、概述 二、一线治疗现状 一、概述 二、一线治疗现状全球患者中位生存期 30 25 20 15 10 5 0 OS(months) Best supportive care Irinotecan 5-FU Cetuximab Oxaliplatin Capecitabine UFT Bevacizumab 198019851990199520022006 Panitumumab FDA批准的分子靶向新药 1.抗血管新生药物贝伐单抗(Bevacizumab, Avastin,BV)2004年2月 2.EGF通路靶向药物西妥昔单抗 (Cetuximab, 爱必妥,C225)2004年2月帕尼单抗（ Panitumumab）2006年9月 The Angiogenic Switch is for Tumor Growth and Metastasis Somatic mutation Smallavascular tumor Tumor secretion of angiogenic factors stimulates angiogenesis TAF Rapid tumor growth and metastasis Carmeliet and Jain. Nature. 2000; 407:249; Bergers and Benjamin. Nat Rev Cancer. 2003; 3:401. Tumor is dormant提供氧气以及营养物质，带走代谢产物。以提供肿瘤更快的生长，促进转移 Angiogenic switch EGF Hypoxia PDGF IL-8 bFGF COX-2 Nitric oxide Oncogenes VEGF release Binding and activation of VEGF receptor IGF-1 Proliferation Survival Migration ANGIOGENESIS Permeability – P – P P– P– 1.多种因素导致VEGF的表达和释放，（缺氧最重要的因素） 2.VEGF通过与其受体结合－使受体自身磷酸化－激活细胞内信号传导通路而实现。 3.促进血管内皮细胞分裂、增殖，促进细胞增长，诱导新血管生成。录像 抗-VEGF抗体 贝伐单抗 重组人源化单克隆抗VEGF抗体。93％人，7％小鼠 贝伐单抗与血管内皮生长因子结合，防止其受体及下游信号通路的激活作用?这最终导致血管正常化，使肿瘤休眠。 Bevacizumb – P – P P– P– VEGF X 生长扩散迁移生存 X EARLY EFFECTS CONTINUED EFFECTS 使肿瘤血管正常化 1 2 已存在的血管退化 抑制新的血管的产生 3 EGF 通路 扩散 抗细胞凋亡 转录 TGFα Interleukin-8 bFGF VEGF Metastasis Angiogenesis Shc PI3K Raf MEKK-1 MEK MKK-7 JNK ERK Ras mTOR Grb2 AKT Sos-1 EGF 通路 EGF\TGF- α 受体二聚化，通过自身磷酸化而激活 1.EGFR表达阳性的癌肿具有恶性度高、侵袭力强的特点. 2.因而EGFR同样成为当前肿瘤分子靶向治疗的一个重要靶点. EGFR-为靶点的单克隆抗体 Cetuximab IgG1 mAb Chimeric protein Panitumumab[1] IgG2 mAb Fully humanized Role of Kirsten-ras (K-ras) mutation 1. Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38:17-23. Khambata-Ford, S. et al. J Clin Oncol; 25:3230-3237 2007 EGFR 信号传导通路 这是一张1980-到2006年，晚期结直肠癌总体生存期的一张图片，我们可以看到，在1980年的时候，有效的治疗药物只有5－fu ，那么90年代以后随着