免疫学前沿进展第十章T淋巴细胞讲解.ppt

第 十 章 T淋巴细胞发育和胸腺器官发生 汇报 目录 第一节 T淋巴细胞发育 第二节 胸腺器官形成 第一节 T淋巴细胞发育 1.1 胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件 胸腺T细胞发育的基本过程及主要事件 1.2 发育中T细胞的迁徙 发育中T细胞迁徙的基本路线： 1.3 Notch信号和T系定向分化 （1）Notch机制概述： 哺乳动物中存在4中Notch受体，对应配体有5种：Delta-like（Dll）1、Dll3、Dll4、Jagged1和Jagged2。 Notch信号转导机制不涉及第二信使、信号放大步骤。 （2）Notch信号转导过程： 配体内化的作用解释： 1.促进循环利用，而且内化后发生的一些翻译后修饰能增强配体活性； 2.配体内化产生的拉力诱导了Notch构象改变，从而启动Notch胞外区的蛋白酶解步骤。 （3）关于Notch信号转导机制作用的相关研究： a. 造血祖细胞中特异性删除Notch或RBPJ导致T细胞发育完全阻断，并引起胸腺中B细胞异位发育； b. 在造血祖细胞中强制表达Notch-IC，使其不能向B细胞发育，并导致胸腺外DP细胞发育； c. 将造血祖细胞与过表达DII1或者DII4的骨髓基质细胞共培养，体系中出现大量T细胞前体，B细胞发育受到抑制。 以上研究也表明，Notch信号不仅诱导了T系定向分化，而且抑制了B系分化。 1.4 γδ和αβT细胞的定向分化 从遗传学角度，T细胞本质上为两类：γδ和αβT细胞；两者分别表达γδTCR和αβTCR。（DN2--DN3） 和β选择类似，γδT细胞经历γδ选择，导致显著的细胞增殖。 现有证据支持TCR信号在此过程中发挥了关键作用。主要有两种可能机制：一种是指令性作用，另一种是强化已发生的定向分化。 1.5 阳性选择与阴性选择 由于TCR重排的随机性，新产生的TCR与自身MHC分子并无天然亲和力，而TCR对抗原的识别有具有MHC限制性，即只能识别由自身MHC提呈的抗原肽。因此，发育中的胸腺细胞需要经历阳性选择。 阳性选择后新生的单阳性T细胞在迁出胸腺前经历阴性选择，如果其表达的TCR与基质细胞提呈的自身抗原高亲和性结合，将会发生细胞凋亡，从而使自身反应性细胞清除。 现有亲和力假说和差异信号假说解释此种现象。 CD4+T细胞 Th细胞 (辅助性T细胞) TDTH细胞 (delayed-type hypersensitivity迟发性超敏反应性T细胞) 抑制性T细胞 (调节性T细胞，Treg、Tr1、Th3) CD8+T细胞 TC细胞/CTL （细胞毒性T细胞） TS细胞（抑制性T细胞） 阳性选择后，DP细胞分别发育成：MHCII类分子限制性CD4+辅助T细胞和MHCI类分子限制性CD8+杀伤T细胞。 现有随机模型、指导模型和共受体模型解释此过程： 1985年，Sakaguchi及其同事发现：删除CD4+CD25+T细胞会导致多器官的自身免疫损害，为了区别此前仅为功能定义的抑制性T细胞，这类细胞定义为调节性T细胞（Treg） 静息状态下，Treg细胞占外周T细胞总数的5-10%，绝大多数来源于胸腺，被称为自然调节性T细胞（nTreg） Treg的抑制作用不具有抗原特异性，但它的发育依赖于TCR信号；另外，共刺激信号 如CD28也参与了Treg的发育调控。 实验表明：CD28基因敲除小鼠体内Treg细胞数量显著减少。 Foxp3是Treg特异表达的标志性分子。其调控Treg发育和功能的机制尚不清楚；作为转录因子，其能够上调CD25 CTLA-4和GITR，同时抑制IL-2 IFN-γ，IL-4的表达。 多种转录因子，如NF-kB、AP-2、NFAT、STATS等能够结合Foxp3基因位点不同的调控序列，调节它的转录，究其详细作用过程尚未知道。 胸腺(thymus)是哺乳动物T细胞发育成熟的关键中枢免疫器官。此外，其分泌多种胸腺激素及激素类物质，具内分泌功能。其与机体免疫力(功能低下或自身免疫疾病等)、肿瘤发生及衰老等密切相关。 胸腺是培育和选择T细胞的重要免疫器官。胸腺中成熟的各种处女型T细胞，经血流输送至周围淋巴器官和淋巴组织，发挥免疫功能 2.1 胸腺的分类 胸腺结构上分为皮质和髓质部分，主要由胸腺皮质上皮细胞(cortical thymic epitheial cells，cTECs)和髓质上皮细胞(meduuary thymic epithelial cells，mTECs)组成，胸腺上皮细