环境及营养对基因表观遗传调控的影响.doc

环境和营养对基因表观遗传调控的影响 摘要 现在主要研究方向是遗传突变的鉴定－它们用作生物标记，和对于人类健康的作用的解释。然而，现在正在引起人们兴趣的是环境而不是遗传诱导的变化可能同样有长期的效应。这篇综述概述了在DNA序列没有变化的情况下环境，营养和年龄如何影响哺乳动物基因的构成和转录方式的知识，。显然，环境和表观遗传之间的联系还有很多有待研究。然而最近的研究表明环境和饮食因素能通过DNA甲基化和共价组蛋白修饰扰乱基因表达的方式。意想不到的是，同基因突变一样，反常的表观遗传学变化和他们的表型有时能被传递给下一代。 关键词：表观遗传学；环境；毒物学；营养；基因组印记；DNA甲基化；生物标记 基因型和表观基因型 术语‘表观遗传学’指在DNA序列没有发生变化的情况下基因表达稳定维持的模式。表观遗传调控在动、植物的发育和整个生命过程中起着重要的作用。在特定的细胞类型中或者在确定的发育阶段基因的稳定表达或者抑制需要其调控。有许多共价的表观遗传修饰涉及持家基因的稳定抑制或者激活。可能研究最清楚的表观遗传修饰是DNA的甲基化。在哺乳动物的基因组中，这种共价修饰发生在许多胞嘧啶残基上，那些胞嘧啶残基后面紧接一个鸟嘌呤残基。在大多数情况下，这种‘CpG甲基化’的获得和体细胞维持诱导基因的阻遏。然而也有这样的例子－在特定序列元件处DNA的甲基化允许邻近基因的表达。另外，由DNA包裹的核小体中组蛋白的结构也决定基因表达。最近几年，发现许多共价修饰发生在组蛋白的氨基酸的N－末端尾段上。单独的或者以联合的形式修饰，那些组蛋白的修饰被认为对于基因的连续抑制或者表达是必不可少的。根据最近多方面的工作，得出尤其组蛋乙酰化和甲基化对于基因调控的体细胞维持是必需的。 当考虑不同种类的环境应激如何影响表观遗传机制时，强调DNA和染色质上表观遗传修饰建立起基因型和表型之间的联系是重要的。在特定的细胞谱系中，和在确定的发育阶段基因的染色质以某种方式被修饰，这种修饰导致稳定基因的阻遏或者激活。这种发育过程很大程度上通过内源因素来调控，但是现在清楚地知道环境因素可能有同样的作用。在基因和非编码序列上不同表观遗传修饰的总称为表观基因组学或者表观基因型。表观基因型决定基因是处于抑制状态还是保持潜在的活性，并且它影响出生时的表型。重要地，为了不改变表观基因型，表观遗传修饰在每个细胞周期中自始至终地维持。在这里内源因素起着重要作用，例如维持体细胞DNA甲基化的甲基化转移酶。然而环境因素和营养在整个生命周期中对于表观遗传修饰模式如何忠实地被维持也有重要的影响。在反常的环境影响下或者内在维持因素随机变化的情况下表观基因型可能改变。这可能改变基因表达，最终导致表型变化。因此，表型通过表观基因型来决定，而表观基因型可能在发育期间或者出生后的生活期间由于内源机制的错误或者环境影响而发生改变。到目前为止，致力于环境和毒理学对DNA甲基化和组蛋白修饰的影响的研究很少。无庸置疑，这将是一个未来研究需要解决的问题。在最近的综述中这个问题被详细的说明，这些综述大部分聚焦在鼠的研究上，但是同时给出了人的例子。 2.基因组印记，在哺乳动物上表观遗传调控的一个例子 在哺乳动物上有许多基因的表观遗传抑制或者激活的例子。那些包括：（a）X染色体的失活，即在雌性动物的体细胞中两条X染色体中的一条随机失活；（b）在印记基因上发生的等位基因的沉默，它们的表达通过其亲本来源决定；（c）在不同位点上基因表达的谱系特异的维持的控制；(d)病毒和逆转录病毒来源的重复元件的可遗传的抑制。 印记基因组成了一个表观遗传调控方面特别有吸引力的例子，由于在相同细胞中两个等位基因中的一个通过表观遗传修饰被完全抑制，而另一个等位基因维持在活化状态。这种等位基因特异的调控完全地由等位基因地亲本来源决定，即通过这个等位基因遗传自母亲还是父亲来决定。迄今为止在人和鼠上大约有80个基因通过印记来控制。其中的多数在发育，细胞增生和行为方面起着重要作用。印记基因一个特有特征是：在基因组中以成簇的方式存在。在人类和鼠上那些印记簇是相似的，并且在其它胎盘哺乳动物中印记的进化也保守的。印记基因的表观遗传的异常伴随着人类不同的疾病综合症，并且也经常地在癌症中观察到。 研究最清楚的印记基因之一是在人类染色体11p15.5区的胰岛素样生长因子2（Igf2）基因。Igf2编码主要生长因子之一并且在多数组织中在胎儿发育期间和出生后只表达来自父亲的等位基因。这个基因的等位基因的抑制是通过一个必须的序列元件来调控的，这个序列元件被称‘印记控制区’（ICR）。这个ICR对应于CpG岛并且定位于印记基因－H19的附近。调控Igf2的ICR是通过只在它的父源遗传的拷贝上的DNA甲基化被表观遗传标记。这种父系印记在精子发生期间获得并且在受精后在