化药审评关注点课件.ppt

化药审评的关注点 楼永军 浙江省食品药品检验所 前言 本系列讲稿根据本人在CDE审评经历、经验及参加的CDE各类会议的会议纪要、听课笔记等资料整理而成，为本人对审评、注册认知的体现。 内容 创新药 化药3类 仿制药 创新药 ?药学研究的深度和广度随着药物开发进程不断延伸，不同阶段药学研究目的不同。 ?药学审评需充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技术要求应与研发阶 段相适应。 创新药 I期临床申请 药理毒理是评价的核心 创新药 II/III期临床申请 临床及统计分析是评价的核心 创新药 NDA申请 临床/药学专业是评价的核心 药学审评要对所建立的药品质量控制体系（包括物料/包材控制、过程控制、终产品控制）进行全面评价。 创新药 创新药关注点（一） 临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安全性评价试验用样品的杂质数据支持 临床前安全性试验批次、临床试验批、商业批的杂质水平 创新药 创新药关注点（二） 杂质谱（如无机杂质、有机杂质、残留溶剂）的界定，结合药物结构和生产工艺说明是否存在潜在的遗传毒性杂质 用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性；用于患者的药品具有和临床试验样品具有一致的/持续稳定的质量 创新药 创新药关注点（三） Ⅲ期临床批次的数据，是NDA药学审评关注的重点 关注的质控参数：有关物质、粒度、晶型、溶出度等 内容 创新药 化药3类 仿制药 化药3类 ?我国特有的一种注册分类；广义上的仿制药，介于创新药与仿制药之间 化药3类 ?研发方式 按照创新药：主要靠自行研发获取证据（药理毒理与完整的临床研究，成本高） 立题认可后，按照仿制药：质量一致基础上借用原研发厂安全有效性的证据，再通过验证性临床证明其安全性、有效性（桥接性的临床研究，成本低） 化药3类 申报临床阶段 完成较为完善的药学研究工作：应进行工艺放大研究，积累多批样品的研究数据，确定关键工艺步骤与关键工艺参数, 采用中试及以上规模的样品进行质量对比研究 化药3类 申报生产阶段 应完成生产工艺验证工作，必要时可对工艺进行优化调整，但需针对变更开展相应的质量研究和其他的验证工作 化药3类 化药3类关注点（一） 立题：国外原研药物的上市背景、安全及有效性研究基础（上市国家与时间）；结合国内临床治疗现状、同类药物的使用情况，分析3类药在国内的临床价值和前景 化药3类 化药3类关注点（二） 质量一致性（首先考虑物质基础、释药机制）：处方工艺一致；处方不一致，替代研究、工艺一致；处方工艺不一致，创新研究 对比研究：只能与原研发厂产品进行 关键参数：难溶性API的晶型、粒度，杂质，溶出度/释放度等 化药3类 化药3类关注点（三） 研发难点：原研数据的可获得性（影响对立题的评价）；原研发厂药品的可获得性（影响对一致性的评价） 化药3类 化药3类关注点（四） 对策：购买原研产品进行全面分析；参考美国FDA、欧盟EMA、日本厚生省关于原研产品的评价信息，以及相关的文献信息（包括专利、说明书等） 内容 创新药 化药3类 仿制药 仿制药 ?为原研药的替代产品，研发的总体目标是要达到与原研药具有相同的临床疗效和安全性，在临床上可以互换使用 仿制药 ?研发思路： 分析原研产品的质量特性 进行处方工艺开发以及质量对比 进行人体生物等效性研究 确定处方工艺、建立质控体系、获得稳定性数据 仿制药 仿制药 ?口服固体制剂：不强调物质基础一致（BE试验验证），但释药机制要一致（涉及BE参比制剂的选择,简单） ?注射剂：无菌保证水平、杂质谱、辅料（抗氧剂、助溶剂等）、包装材料选择 仿制药 仿制药关注点（一） 立题： 安全有效性问题（早期上市品种，地标升国标品种等） （1）如骨肽注射液、复方骨肽注射液、天麻素、曲克芦丁、穿琥宁、炎琥宁注射剂、葛根素注射液等 仿制药 仿制药关注点（二） （2）如含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）等成分的药物 仿制药 仿制药关注点（三） （3）含有盐酸伪麻黄碱的，存在技术问题一般不给发补机会，按不批准处理；对于此类药物的仿