碳-杂原子键形成-西安交通大学.PPT

当代有机药物合成 孟歌 西安交通大学药学院 2013，秋季 Chapter 5 Formation of C-C bonds The use of stabilized carbanions and related nucleophiles 5.1 Carbanions stabilized by two –M groups 5.2 Carbanions stabilized by one -M groups 5.3 Carbanions stabilized by neighbouring phosphorus or sulfur 5.4 Nucleophic acylation 5.5 Alkene, arene and heteroarene nucleophiles 5.6 Review and 5.7 Worked examples Summary-1 Summary-2 Summary-3 Summary-4 Background 碳-碳键的形成是构建分子骨架的必要手段。 许多药物中含有N、O、 S、等非碳杂原子，药物多为杂环化合物，含有杂原子的分子骨架， What about C-X bond？ 碳-杂原子键形成一般要点是什么呢？ 第六章 碳-杂原子键形成 Chapter 6 Formation of carbon-heteroatom bonds: the principles and application 第六章 碳-杂原子键形成：原理 6.1 碳-卤键 6.2 碳-氧、碳-硫和碳-硒键 6.3 碳-氮和碳-磷键 6.4 碳-硅键 6.1 碳-卤键 卤原子不是骨架一部分，而是取代基。 形成碳-卤键主要方法是官能团化或转换。 Why？ 答案——From Mechanism。 碳-卤键的切断方式有哪些呢？ 用一般形式表述! 亲电碳原子与卤离子的反应 常见：亲电碳与亲核卤素物种之间反应。 亲核碳原子与亲电卤素的反应 非常容易忽略亲核的碳原子与亲电的卤素物种之间的反应： R-X键还有第三种可能的切断 Noting Point: 自由基反应构成形成碳-卤键的另一种重要方法。 6.2 碳-氧，碳-硫和碳-硒键 与卤素不同，在不带电荷的分子中，氧原子和硫原子都能与碳形成两个共价键，因此，能够进入有机化合物的骨架之中，其贡献同样类似于连在骨架上的官能团。 碳-氧键的形成 在形成碳-氧键时，很多反应是亲电的碳与亲核的氧之间的反应： 亲核的碳和亲电的氧 亲核的碳和亲电的氧之间的那些成键反应并不常见，从合成观点来看，这类反应中最有用的是氧化过程， 如从烯烃形成环氧烷和拜尔-维利格反应。 类似地，经过自由基反应形成C-O键，相对来说其合成价值是有限的。 Example 吡格列酮 (Pioglitazone)中间体的合成 Example 罗格列酮 (Rosiglitazone)中间体的合成 碳-硫键的形成 关于碳-硫键的形成，由于硫原子常常会出现不同氧化态，导致情况复杂。 形成 (或 ) 官能团几乎总是需要亲电的碳原子和亲核的硫原子。 然而硫的氧化物则是亲电的。 因此，形成 或 官能团很可能涉及亲核的碳原子和亲电的硫原子。 Example：硫醚的构建 质子泵抑制剂: 埃索美拉唑钠 (Esomeprazole Sodium) 中间体的合成。 瑞典Astra Zeneca 公司： Nexium ? (耐信 ?) 、美国FDA批准上市(1999). 治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎及胃炎。 Example：硫醚的构建 选择性 β1-肾上腺素受体拮抗剂盐酸阿罗洛尔(Arotinolol hydrochloride) 中间体的合成， 日本住友制药株式会社，日本上市(1985). 治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。 Example: 磺酸和砜类化合物的构建 碳-硒键的构建 构建碳-硒键常涉及亲电碳和亲核的硒反应。 Example：硒代农药，除草活性。 Example: 碳-硒键的构建 抗炎药和抗氧剂: 依布硒林 (Ebselen) , 日本Ⅲ期临床试验， 具有阻断一氧化氮合成酶(NOS) 和诱导免疫因子，如干扰素、肿瘤坏死因子、白介素-2和巨噬细胞菌落刺激因子。 Ebselen中间体的合成：亲电的碳和亲核的硒试剂的反应 Example: 碳-硒键的构建 E