药动学药效学模型在抗菌药物临床治疗中的应用.ppt

●药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。 ●抗生素的药效学包括体内外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50 与LD50/ED50（TI）等。 抗菌药的PK/PD参数 ● AUC0-24/MIC ● Cmax/MIC ● TMIC（药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比） 抗菌药物的PK/PD分类 根据PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类: 浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药物 浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增高，杀菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。 时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为TimeMIC 抗菌药物的PK/PD分类 ?-内酰胺类PD特性与给药方案 时间依赖性抗生素，PK/PD参数为TMIC 。 到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 多无PAE，浓度降至MIC细菌恢复生长。 对临床常见细菌感染TMIC期望值应为青霉素类20～35％，头孢菌素类35～55％，碳青霉烯类20～25％ 临床上宜采用持续静脉滴或1日多次给药方案，以达到最佳疗效。 Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae 并不是所有?-内酰胺类抗生素都需要通过增加给药次数来提高临床疗效 半衰期比较长的?-内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.5 h．12-24 h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。 碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日1-2次的给药方案。 头孢匹罗2g推注与滴注靶位灌流液对不同细菌的TMIC 大环内酯类PD特性与给药方案 ●基本属于时间依赖性,差异较大,难以用一类参数描述。 ●红霉素对链球菌具有杀菌作用，证明与?-内酰胺类相似符合TMIC，TMIC期望值为40～50％,临床经验用药应每日多次给药。 ●克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。参数为AUC0-24/MIC，期望值应大于30，临床只需每日1次给药即能取得理想疗效。 氨基糖苷类PD特性与给药方案 ●浓度依赖性抗生素，浓度越高杀菌作用越强。 ●持续长久的药效及PAE及PALE 。 ● PK/PD评价参数为Cmax/MIC，对常见细菌的期望值应在8 ～10以上。 ●临床用药建议在日剂量不变的情况下，单次给药，以获得较1日多次给药更大的Cmax 。 ●PAE也具有浓度依赖性，给予高浓度时，杀菌效果增强，杀菌时间缩短，PAE延长，细菌暴露于高浓度后在低于MIC浓度下生长较慢。 ●耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。 庆大霉素80mg推注1分与滴注30分的 浓度-时间曲线（Cmax, Cpeak-30） ●庆大霉素80mg分别推注(1分) 滴注(30分） Cmax分别为28mg/L与12.6mg/L;注药Cpeak-30,均为8mg/L, AUC48也均相同，但是推注高Cmax的杀菌效果明显优于滴注低Cmax.体外模拟高低不同的Cmax与相同的Cpeak-30及AUC48，其杀菌力也随Cmax升高而加强，甚至无细菌复活。从而说明庆大霉素疗效(PD)预测以Cmax/MIC比AUC/MIC更恰当。 氟喹诺酮类PD特性与给药方案 ●浓度依赖性抗生素， PAE较长。 ● PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC 与Cmax/MIC 。 AUC0-24/MIC 期望值必须高于100～125 ， Cmax/MIC一般要求大于8 。 ●毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用于这类药物的争议较大。FDA 通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星；环丙沙星申请批准中。 ●临床给药