糖皮质激素在风湿性疾病中的应用 张奉春幻灯片.ppt

糖皮质激素在风湿性疾病中的应用 北京协和医院风湿免疫科 张奉春教授 内 容 糖皮质激素的作用机制 大剂量糖皮质激素的临床应用 －SLE －类风湿性关节炎 糖皮质激素的作用机制 胞浆中的激素受体（cGR）介导 GC-GR复合物调节基因转录——经典途径 GC-GR复合物介导的非基因作用 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应 大剂量糖皮质激素和低亲和力受体 胞浆cGR介导的经典途径 问题是： 成年人每天给予100~200mg的强的松时，其体内的CG受体即可被全部占领 临床实践表明，在超过饱和浓度之后，GC仍可产生额外的快速而显著的抗炎和免疫抑制作用 受体介导的非基因作用 cGR在未与GC结合时，与HSP90等胞浆蛋白结合以复合物的形式存在于细胞浆中 这些胞浆蛋白就可能包括了丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号转导通路中的一些激酶 这些激酶启动的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改变其在胞内的分布，从而抑制cPLA，合成花生四烯酸 受体介导的非基因作用 大剂量的GC还可以通过类似的机制快速活化内皮NO合酶（eNOS），促进NO的合成，起到扩张血管、减轻缺血损伤及抗炎的作用 受体介导的非基因作用 受体介导的基因转录调节作用：起效需要一定时间，至少需要数小时到数天 GC-GR复合物介导的非基因作用：快速起效,数秒到数分钟即发挥抗炎和免疫抑制作用 细胞膜上的糖皮质激素受体mGR 研究表明：除了胞浆中存在GC的特异性受体cGR之外，细胞膜上同样存在相应的受体mGR 在人类淋巴瘤细胞、S49鼠淋巴瘤细胞上也发现了mGR 对其结构和功能的研究尚在进行之中，可能与GC诱导淋巴细胞的凋亡有关 细胞膜上的糖皮质激素受体mGR 用LPS激活后的单核细胞的mGR阳性率明显上升，为57.9%。而在类风湿关节炎活动期患者的单核细胞上，mGR阳性率也明显高于正常人 据此作者推测mGR可能与机体的炎性反应及某些自身免疫性疾病的发病有关 细胞膜介导的生化效应 激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介导的信号转导通路，启动一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应 大剂量GC快速起效的生化效应 胞浆中Ca2+浓度的升高是淋巴细胞活化和功能维持的核心因素 大剂量GC可以使Ca2+浓度迅速降低，从而阻断淋巴细胞的活化，抑制炎性过程的进展 这可能正是大剂量糖皮质激素快速起效的主要作用机制 大剂量GC快速起效的生化效应 Frank Buttgereit 研究小组于1998年提出了一项新的假说 认为大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为： 大量的GC溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+ 浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持 这个假说已为许多后续研究所证实 大剂量糖皮质激素和低亲和力受体 研究背景 生理及应激浓度GC的作用由GRH介导 (GRH的Kd为 　10-8 ? 10-9 M) 病理情况下(如创伤、休克、多脏器功能衰竭等) GRH减少，靶细胞对GC反应性降低。但临床大剂量GC冲击治疗往往有效 大鼠肝胞液存在低亲和力糖皮质激素结合位点 危重病人往往存在GR功能不全 危重病人常见的是GR功能不全，而不是GC大量缺乏 GR严重减少降至低于正常一半时，须通过GRL才能满足机体的需要，血浆GC应达到10-6 mol/L数量级，因此须给予大剂量GC 内 容 糖皮质激素的作用机制 －大剂量糖皮质激素与低亲和力受体 大剂量糖皮质激素的临床应用 －SLE －类风湿性关节炎 糖皮质激素的临床应用 生理作用：内源性糖皮质激素的替代物 药理作用：严重感染和炎症 休克 炎性风湿性疾病 过敏 血液病等 炎性风湿性疾病 应用IV MEP的炎性风湿性疾病包括： 系统性红斑狼疮 系统性血管炎 肌炎/皮肌炎 类风湿关节炎 糖皮质激素的用量 小剂量： 强的松15mg·d－1以下 中剂量： 强的松30mg·d－1 大剂量： 强的松大于40mg·d－1 冲击疗法：甲基强的松龙1g·d－1， 静脉滴注，连用3天 大剂量糖皮质激素冲击疗法 1970年，广泛应用于异体肾移植患者，以抑制急性排斥反应 后应用于SLE或血管炎严重并发症 一般使用甲基强的松龙（MEP） MEP 1g/