多发性骨髓瘤肾病相关机制的研究进展.doc

多发性骨髓瘤肾病相关机制的研究进展 多发性骨髓瘤(mutiple myelome,MM)是浆细胞恶性肿瘤，以骨髓中浆细胞克隆性增殖并积聚，分泌单克隆的免疫球蛋白或限制性κ、λ轻链(M蛋白 monoclonal protein)，及临床上广泛的骨质疏松或溶骨病变、贫血、感染、肾功能损害等为特征。本病约占肿瘤发病的1%～2%，占血液系统肿瘤10%，在美国已经上升成为仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液系统恶性肿瘤[1]。肾损害是MM最常见和严重的并发症之一，初诊时50%以上患者存在肾功能不全，诊断后2个月内肾功能不全患者达到75%。研究表明，肾功能不全可逆的患者比肾功能不能恢复的患者生存期要长。MM对肾的损害是多因素作用的结果，其中主要是MM瘤细胞分泌的单克隆免疫球蛋白轻链(lightc hain,LC)所引起的。几乎所有患者在不同阶段都先后出现蛋白尿，约80%患者尿本周氏蛋白(Bence-Jones protein,BJP即LC)阳性[2]。本文对近年来多发性骨髓瘤肾损害的发病机制的进展情况进行总结。 1.轻链的肾损害作用 MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链和LC的产生比例发生了改变，过多游离LC，即BJP在引起肾损害方面非常重要。LC相对分子质量为22.5X103,有210～220个氨基酸残基，κ链有4种亚型，λ链则有6种亚型。κ链常以单体形式出现，也有部分为非共价结合形成的二聚体；λ链则以二聚体形式为主。正常情况下，合成一条重链约需18min，而合成一条轻链只需10min，由两条重链和两条轻链组成一条完整的Ig后，有一条以上轻链过剩。多余、过剩的轻链由细胞膜分泌到细胞外，再转人肾脏，约10%在肾小管内分解代谢，80%回吸收，由体内巨噬细胞吞噬降解，10%从尿排出。因此，正常人尿中始终有微量轻链排出，尿液中约含5～20ug/mL，每天排出约25mg。因为正常人尿液LC为多克隆的，κ/λ也是2：1。尿液中的这个含量，用一般方法是无法测出的。在MM患者尿液单克隆LC含量明显增高(0.02～11.8g/L)。Knudsen等[3]调查了1353例MM患者，研究血清M蛋白类型与肾功能不全的比例发现:IgG型24%、IgA型31%、IgD型为100%、LC型52%;811例有BJP尿，其中40%存在肾损害，尿中LC型与肾衰竭发生率无关(κ链39%,λ链40%),24h尿BJP大于lOg/L的患者发生肾功能不全比率明显高于低排泄者。 1.1 LC对近曲小管细胞的直接毒性 一些作者的研究证实了LC对近曲小管细胞的直接毒性。Sanders等[4]给Sprague-Dawley鼠体内注射人BJP来观察BJP对近曲小管的直接毒性发现，κLC进人细胞核内且激活溶酶体，细胞出现脱屑和裂解，胞浆出现明显的空泡，微绒毛缘呈局灶性丢失。他们后来检测11例(7κ,4λ)MM的LC相关肾损害病例的肾标本，所有标本证实有不同程度的近曲小管损害，表现为:细胞空泡形成、脱屑、腔刷状缘的缺失、凝固性坏死，以及细胞摄粒作用和溶酶体系统活性增强，偶可见到溶酶体内晶体结构形成[5], 1999年，Guan等[6]研究BJP对鼠近曲小管细胞Na+-K+ ATP酶的活性和基因表达的影响，发现BJP抑制钠依赖性磷及糖的转运，Na+-K+ ATP酶的活性明显减低，GAPDH细胞肌动蛋白及28S RNA的mRNA受抑，明显抑制胸苷的掺人。由此可见，BJP对肾近曲小管细胞的直接毒性在MM肾损害进展中起很重要作用。 1.2 继发范可尼综合征 BJP对肾小管的毒性作用，可引起肾小管功能的异常，这些改变在疾病的早期阶段因为病变轻微，而常常没有症状表现。和其他的骨髓瘤肾病的病因一样，由轻链蛋白尿引起，近端肾小管多见，可表现出范可尼综合征的全部症状。表现为肾性过多丢失的全氨基酸尿、肾小管酸中毒、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及尿酸等有机酸尿，过多丢失电解质及肾小管蛋白尿，以及引起的各种代谢性酸中毒、低磷血症、低钙血症、脱水。范可尼综合征的发病机制极有可能是与骨髓瘤轻链对近端肾小管上皮细胞的直接毒性有关。虽然κ型轻链的范可尼综合征的发生率更高，但是许多研究表明不管κ或者λ轻链，其发病主要是由于轻链蛋白聚集在肾小管上皮细胞内，抑制小管细胞的代谢过程，影响正常离子氨基酸，磷酸盐等转运功能[7、8]。 单克隆免疫球蛋白沉积病、淀粉样变性 在骨髓瘤中影响到肾小球的可由轻链沉积(LCDD)或AL淀粉样变性引起。单克隆免疫球蛋白沉积病(monoclonal immunoglobulin deposition disease,MIDD)表现为单克隆LC沉积病(light chain depositiond isease,LCDD),LC和重链沉积病(light chain and heavy chain