二十一世纪个体化医学.ppt

WHO认定的全球前10类死亡原因与遗传的关联 1. 心脏疾病 (13.7%) 2. 中风 (9.5%) 3. 肺炎 (6.4%) 4. HIV/AIDS (4.2%) 5. 慢性阻塞性肺病(4.2%) 6. 腹泻 (4.1%) 7.围产期(4.0%) 8. 结核 (2.8%) 9. 气管/支气管/肺癌症 (2.3%) 10.交通事故 (2.2%) 4P 医学 (P4 medicine) 个体化医学的现实 靶向治疗 赫赛汀(Herceptin) - Her2 阳性的乳腺癌 格列卫(Gleevec) – 费城染色体阳性的慢性髓细胞样白血病 特罗凯(Tarceva) -EGFR阳性的肺癌 靶向剂量 华法林(Wafarin) - CYP2C9, VKORC1 6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine) -巯嘌呤甲基转移酶 预后 乳腺癌 -乳腺癌基因表达分析 (Oncotype霉素，MammaPrint等) 心脏移植的排异反应 – AlloMap分子表达检测 疾病易感性 乳腺癌 - BRCA1/2 心肌梗死 - MEF 2A, ALOX5AP 心律失常 – Familion检测DNA (LQTS1, LQTS2, LQTS3, LQTS4) 个体化药物治疗(Personalized Therapy) 基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受并开始进入临床，是4P医学中的先行领域 个体化药物治疗就是应用病人的基因型信息选择最合适的药物和治疗方案 当今药物治疗模式：“反复探索”医学 个体化药物治疗的目的 ? 避免药物不良反应 ? 最大化药物效应 ? 选择有效个体 TPMT在6-巯基嘌呤代谢中的作用 根据基因检测选择正确剂量 根据病人TPMT基因型选择6-MP剂量减少毒性 急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病 基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案 治愈率在1960年代仅为4%,而现在可达80% 依立替康毒性 (4级中性粒细胞减少) 与UGT1A*28 Iressa (Gefitinib) 酪氨酸激酶抑制药，靶向肿瘤蛋白：上皮细胞生长因子 (EGFR) 2003年5月美国FDA批准用于晚期非小细胞性肺癌治疗 美国病人有效率仅为 1/10 (n = 216) 日本病人有效率为 25-30% 美国病人在不同人群中的有效率不同 女性、腺癌 ~ 17%, 男性、吸烟 ~ 5% IRESSA（Gefitinib，吉非替尼） IRESSA（Gefitinib，吉非替尼） 多态性与药物反应安全性和差异 引起ADRs的药物有 59% 是经由多态性药物代谢酶所代谢 与基因多态性相关的药物毒性反应率与基因突变频率相关 卡马西平因引起的 SJS 遗传变异在药物毒性发生中的作用环节 科技部药物基因组学创新技术服务平台 IRESSA（Gefitinib，吉非替尼） IRESSA（Gefitinib，吉非替尼） 用此类药 高反应性 Glu746-Ala750缺失 19 EGFR 21 外显子 用药建议 突变功能 突变位点及% 基因 Leu858Arg NSCLC吉非替尼仅10~15%有快速，显著临床疗效 EGFR基因18-21外显子编码酪氨酸激酶区，突变（主要是19外显子的缺失和21外显子的点突变，占EGFR突变的绝大多数）使EGFR被配体激活后的磷酸化程度升高，TKI抑制剂疗效更好。 突变更常见于亚洲（27.8%/中国大陆、48%/台湾）)、女性，故此类人群有效率较高 突变者1年和18个月存活率者为90%和80%，而野生型分别为60%和40% EGFR突变与吉非替尼、埃罗替尼疗效 19号外显子的缺失突变平均存活时间为34m，Leu858Arg突变者仅8m，后者的存活时间也比野生型长。 A.无进展生存时间 B.总生存时间 Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006 EGFR突变与吉非替尼、埃罗替尼疗效 结直肠癌靶向性药物治疗-西妥昔单抗 结直肠癌靶向药物治疗：分子靶向治疗已成为结直肠癌除外科手术、放射和化疗的第四种治疗方法。表皮生长因子受体是结直肠癌靶向治疗的主要靶点之一。 抗EGFR单抗： Cetuximab (西妥昔单抗)：嵌合型抗体 Panituximab (帕尼单抗) ：人源化抗体 抗EGFR靶向治疗可使结直肠癌患者生存期延长1倍（无K-ras突变） EGFR信号通路出现基因突变时，抗EGFR单抗不起作用。 增殖 野生KRAS EGFR 西妥昔单抗 细胞内 细胞外 细胞膜 野生型 增殖 突变KRAS EGFR 西妥昔单抗 细胞内 细胞外 细胞膜 突变型 无效应！ KRAS突变为活化突变，使增殖不受上游信号控制 K-ras基因突变