化学药品质量标准的建立及稳定性研究中的技术要点.ppt

化学药品制剂质量研究与质量标准建立及稳定性研究中的有关技术要点 Contents 质量研究 质量标准 稳定性考察 涉及到的申报资料 资料7、 质量研究工作的试验资料及文献资料，包括理化性质，纯度检查，溶出度，含量测定等。 资料８、质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品. 资料９、 临床研究或生产的样品３-５批检验报告书。 资料10。稳定性研究的试验资料及文献资料。  一、制剂的质量研究 （一）性状：制剂的外形和颜色。 （二）鉴别 应尽可能与原料药相同，要注意排除辅料的干扰。 1.可用辅料做对照试验。 2.某些主药含量低，可考虑用灵敏度较高,专属性较强的方法。如ＴＬＣ法。 3.如果制剂含测采用ＵＶ法，可选择ＵＶ最大吸收或最小吸收波长作鉴别。如果制剂含测采用ＨＰＬＣ，ＧＣ法，可用其保留时间做鉴别. 4.不宜用原料药物理常数作鉴别 5.由于存在辅料或复方制剂中的共存药物的干扰问题，不宜直接采用ＩＲ作鉴别，并且以辅料（或共存药物）作对照实验，确证不存在干扰问题。 6.如果存在辅料与共存药物的干扰问题，可考虑采用溶剂提取分离后再测定的方法。 6.对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。如左氧氟沙星制剂的鉴别，可采用受性HPLC法利用保留时间的不同进行鉴别，以区别于上市的消旋氧氟沙星。 （三）检查 应符合药典制剂通则中的共性规定，同时根据该制剂的特性、制备工艺及稳定性考察结果，制定其他项目。 一般检查项目 溶出度（释放度）、崩解度 融变时限 pH值、粘度、相对密度 含量均匀度 微生物学、无菌、热原、细菌类毒素 有关物质 其它（如制剂工艺中使用的有机溶剂） 一些技术问题 含量均匀度问题 小于10mg的品种 单个制剂主药含量少（5％以下）、辅料较多且难以混匀的品种 急救、毒剧药品或安全范围小的品种 研制新药时应将含量均匀度的测定方法和每份测定结果列出，并计算出A+1.80S的值，如要复试的样品，还应计算出A+1.45S的值。 溶出度与释放度 是模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解、溶出与释放的的体外实验方法，是评价口服制剂质量的重要指标。 普通制剂 口服缓释或控释或肠溶制剂 两个方面：速度与程度 溶出度测定重点用于难溶性的、治疗剂量与中毒剂量相近的（包括易溶性药物，应控制两点溶出量，第一点不应溶出过多） 崩解度主要用于易溶性的药物品种（但研究时仍应考察溶出度和崩解度，如制剂过程不改变溶解性能则溶解度可不订入标准中。 溶出（释放）度主要研究内容 实验条件的选择：方法、介质、转速 检测方法的选择：UV、HPLC 溶出（释放）限度的规定 溶出（释放）的均一性考察 对照试验：与国外样品进行对照，以确立体外标准的合理性 有关物质检查 有关物质的概念 主要指在生产过程中带入的原料药，中间体，异构体，聚合体，反应付产物,降解产物等。对药品纯度要求应基于安全性和ＧＭＰ两方面考虑，允许含少量无害或毒性极低的共存物，但对有毒杂质测定应严格控制。 有关物质检查基本原则 1 制剂在工艺过程与贮藏过程均应对有关物质进行考察。考察制剂过程有关物质的增加情况。 2 在经过制剂加工工艺如果有关物质增加或经稳定性试验结果制剂比原料药有关物质增加，则应在制剂质量标准中作出规定。 3 如果经过以上各项考察原料与制剂都比较稳定，则有关物质检查在原料药项下作控制，制剂不一定再订此项。 4 有的原料药本身不够稳定，制剂过程虽无明显增加有关物质，但放置过程如同原料一样会有变化，则在制剂中检查有关物质就非常必要。 5 制剂中有关物质检查方法基本同原料药。但要研究制剂辅料对有关物质检查的干扰，并应设法排除干扰。 有关物质检测方法学研究 检测方法的建立：TLC、HPLC 强条件破坏试验 实验方法的完成：自身对照法 有关物质检测方法 有关物质检查通常采用色谱法：专属性好，灵敏度高。根据有关物质的性质选择TLC,HPLC,GC，呈色反应等，首先要考察系统适应性试验。 有关物质的限量 如分离出有几个杂质峰(或点),可考虑定总杂质限度；并定单个杂质限度；或定已知杂质限度、未知杂质限度和总杂质限度。 不同限量规定：1－2％。给药途径。对半合成化合物制剂可6%。 计算方法：杂质对照品法，加响应因子计算的自身对照法。不用响应因子计算自身对照法等。 含量测定 分析方法确定的方法学研究 １、准确度 指该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。一般以回收率表示。 数据要求：制备３个不同浓度的样品，各测定３次，对９次测定结果进评价。含量测定选择80%，100%，120%三个浓度。（溶出度测定选择溶出的50%，80%，100%三个浓度）。 ２、精密度： 指在规定的测试条件下，同一个均匀样品经多次取样测定所得结果之