方剂配伍研究与组方设计关键技术探讨.pdf

方剂配伍研究与组方设计关键技术探讨 徐培平，符林春，张奉学，胡英杰 广州中医药大学热带医学研究所，广州(510405) E-mail: xupeiping@21 摘 要：针对方剂作用特点及研究的难点，探讨了方剂配伍研究及组方设计的诸多关键技术， 提出基于方药“耦合”效应概念的研究方药配伍的“耦合”效用及组方规律的“均匀设计－偏最小 二乘回归数学建模－多目标优化网格算法技术”方法。 关键词：方剂学；配伍；组方设计；方法学 中图分类号：R289 1. 引言 中医方药具有不同于西药的药效特点是多组分，多靶点、多效性的“整体综合调节”[1] 等，也正如此，许多国外研究者将中药作为天然组合化学库，采用活性追踪分离法从中筛选 活性化合物[2]，但往往分离到的物质越纯，其药效活性越微弱，难以追踪到中药复方药效物质 基础。事实上，中药的整体疗效通常取决于复方中多种药效物质的综合作用[3]，采用西方植物 药研究方法无法阐明中医药的科学内涵，也难以揭示中药多组分、多靶点、整合调节作用机 制。 对于具有非线性复杂系统等特点的方剂研究[4]，目前我国科学家基本达成了共识：即遵 循中医理、法、方、药理论，以与中医临床常见证侯相关、功效相近的中药和有效方剂为研 究对象，通过集成生物学、药物化学、信息学等现代科学技术，开展中药有效成分群辨识技 术研究、中药有效成分群功效关联性评价技术研究、基于有效成分群的中药组方设计技术研 [5] 究，建立中药有效成分群辨识与合理应用的关键技术 。 2. 方剂配伍研究及组方设计关键技术 2.1 实验设计技术： [6] [7] [8] 目前的实验设计方法主要有正交设计 、均匀设计 、基线等比设计 、计算机直接设计 [9] [10] ，因果关系发现设计 等。我们认为方剂的一个特征是多药物用药，其药物少则四五味， 多则一二十味。各药物剂量水平并不固定，君药与使药相差可达十几倍。这为复方的研究首 先在实验设计上就带来了一定的困难。常用的正交设计只适用于药味简单，剂量水平少（3 个以下）。与传统的“正交设计”相比，均匀实验设计方法不太受因素数、因素水平的限制，在 实验设计过程中仅考虑实验点的“均匀分散”性，实验次数可明显减少。大多数复方药物研究， 一般至少有3 个以上药物，剂量水平也常是3 个水平以上。对于3 种药物7 个剂量水平的试 2 3 验，正交设计需做7 =49 次试验，全面分析的试验次数为7 =343 ，而均匀设计只要7 次即可 有初步结论。均匀设计的试验结果数据有专用分析软件，采用多元线性回归、逐步回归、多 项式回归等方法对实验结果进行统计计算处理，得出各因素与指标间的定性关系，能对试验 结果进行分析解释，根据定性关系式进一步进行处方条件的优化。 2.2 数学非线性建模技术： 对于中药组分配伍相互作用数学建模方面的技术研究，国内在这一研究领域已提出不少 新的研究思路。针对中药有效组分配伍与生物效应间常呈非线性映射关系，主要采用非线性 - 1 - 建模方式这一类计算方法。目前非线性建模方法大致可以归纳为以下几种： ①变量间关系的函数形式已知，只需对模型的参数进行估计：通常按照残差最小的原则 进行参数寻优，如 1 维搜索、等高线法等。 ②变量间关系的函数形式未知，采用常见的非线性函数进行拟合试验。如 Compertz、 Weibull 模型等。 [11-13] ③自适应学习方法。如人工神经网络和遗传算法等 。 将均匀设计运用在方剂配伍研究中，常用最小二乘法对均匀设