吸收动力学与研究模型讲解.ppt

吸收动力学与吸收机制研究模型 DRUG ABSORPTION THEORY IN NEW DRUG DEVELOPMENT 基本概念与研究意义 吸收速度的实验解析 一、模型嵌合法(Method of data fitting to a model) 二、Wagner-Nelson法(一室模型) 例题 三、Loo-Riegelman 法(多室模型) 例题 四、脱卷积分法 药物吸收和转运的研究模型 2. 亚细胞与细胞模型 3. 动物组织或器官模型 2.3 细胞 以细胞悬液和单层细胞的形式用于药物吸收机制的研究。 2.3.1 新鲜分离的细胞：主要用作转运模型。 2.3.2培养的细胞：主要有：Caco-2、HT29、T84等小肠肿瘤细胞。要求细胞保持极化状态(跨膜电位约为：260 Ohms.cm2)和紧密连接(0.9*106细胞/cm2)。保证不能透过上皮细胞的标志物(荧光黄CH 、聚乙二醇、甘露醇等)不透过。 Caco-2与小肠上皮细胞一样具有各种转运系统，可以表达各种酶，因此可以模拟体内药物在小肠上皮细胞吸收的过程。 聚酯膜 Caco-2 培养10d 检漏 测电位 研究期 20d 失效 紧密连接(0.9*106细胞/cm2)。保证不能透过上皮细胞的标志物(荧光黄CH 、聚乙二醇、甘露醇等)不透过。 要求细胞保持极化状态(跨膜电位约为：260 Ohms.cm2) △ Q △ t C0 A 表观穿透系数(Apparent permeability coefficients)： Papp = △ Q /(△t*A*C0) Papp 1*10-6，药物在体内吸收完全； 1*10-7 Papp 1*10-6，药物在体内吸收1%～10%； Papp 1*10-7 ，药物在体内吸收 1%。 Caco-2细胞模型的其他应用： 用于药物结构-转运关系的研究； 用于药物及制剂处方组成透膜性和粘膜毒性的评价； 用于前体药物口服吸收的快速评价； 用于吸收过程药物相互作用的评价； 用于药物小肠上皮细胞内代谢稳定性的评价； 用于揭示小肠上皮吸收的限速过程； 用于评价肠腔内pH对吸收的影响。 * * Transcellular pathway Parascellular pathway Passive transport Carrier-mediated transport Membrane mobile transport Passive transport Simple diffusion: Fick’s law of diffusion. dC/dt = - D A k (CGI – C)/h dC/dt = P CGI Pore transport 2. Carrier - mediated transport Facilitated diffusion Active transport: Fit to Michealis – Menten equation. Passive transport Carrier – mediated transport Concentration Transport rate 3. Membrane mobile transport Vesicle Endocytosis Exocytosis Include two pathway： Pinocytosis Phagocytosis Dosage form intravenous, oral, subcutaneous, transdermal, etc. Release Transmembrane Physiologic factors Formulation, Excipient Physicochemical characteristics Systemic Circulation How to choose the proper dosage form, and formulation, to make the drug released from the dosage form in a predictable and characterizable manner. Finally, make the drug absorbed in a predictable and characterizable manner. 吸收动力学：制剂中药物由吸收部位吸收进入机体内的动力学过程，又称吸收过程速度论。 吸收动力学与生物利用度一样是衡量药物特别是制剂体内质量的重要指标。对于需要快速起效的药物，吸收动力学比生物利用度在评价制剂的质量时显得更加重要，而对于慢速起效的药物则