第2篇 药物对机体作用-药效学.ppt

第二章 药物对机体的作用-药效学 药物的基本作用 药物不产生新功能 药物只能通过调节机体组织器官原有的生理、生化功能而发挥作用 药物的基本作用：兴奋和抑制 使原有的功能水平升高——兴奋 使原有的功能水平降低——抑制 药物的作用与效应 (Action vs. Effect) action = how the drug works (初始作用) usually by enhancing or inhibiting cell function effect = consequence of drug action on body Example: 阿斯匹林 药物作用的选择性 Selectivity: 药物只作用于特定的靶点或靶器官的程度 取决于：亲和力 与 反应性 选择性高: 作用更精确，副作用更少 受体认定所需特征 饱和性 （数量有限） 特异性 （专一对象） 可逆性 （结合可解离、可置换） 高亲和力 （内源性配体生理浓度） 结构专一性 （对配体有高度识别力） 立体选择性 （构象要求严格，光学异构体差异大） 区域分布性 （不同组织不同区域，分布不同） 亚细胞或分子特性 （亚型） 配体结合试验资料与药理活性相关性 生物体存在内源性配体 配体受体结合：化学性 构象互补 相互吸引（范德华力、离子键、氢键、共价键） 配体-受体复合物 传递信号，引起生理生化效应 受体及亚型的命名 已知内源性配体：按特异配体命名（组胺受体） 尚不知内源性配体：按相关研究药物命名（阿片受体） 亚型：用字母和阿拉伯数字命名 受体存在部位分类： 细胞膜受体 Ach、adr、DA、His、阿片、胰岛素受体等 胞浆受体 肾上腺皮质激素、性激素等 胞核受体 甲状腺素受体 信号转导方式等分类 离子通道关联受体 G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶活性相关受体 基因调节表达受体 第二信使：cAMP、Ca2+、肌醇磷脂、cGMP等 亚型的分布和特殊功能 一细胞多种受体 一药物多受体作用 突触前膜和突触后膜分布(反馈调节) 调节：与配体作用过程中相关数目和亲和力变化称受体调节 下调（衰减性调节、耐受）和上调（上增性调节、反跳） 同种调节：配体使自身受体变化 异种调节：配体对其他受体进行调节 受体学说从锁钥假说发展而来 占领学说 药效与药物占领受体数成正比，可逆，药浓度与效应服从质量作用定律（1937） 备用受体学说 亲和力和内在活性，占领部分受体可发挥最大效应，其余为储备受体，被占而无效的为静息受体（1950年代） 速率学说 结合速率常数 k1和解离速率常数k2间的平衡（1961） 变构学说 静息态和活化态间的互变，药物分子的诱导契合 能动受体学说 受体本身的数目和亲和力也会发生变化 药效学概述 药物 亲和力 内在活性 表现 激动剂 有 强 受体兴奋 作用机制 为何作用、如何作用 原发作用、继发效应 非特异性药物作用机制 与药物理化性质相关 解离度、溶解度、表面张力， 渗透压、脂溶性、络合作用等 与药物（立体）化构关系不大 特异性药物作用机制药物生物活性与化构密切相关 药物作用蛋白靶点：受体、离子通道、酶、载体分子 其他有：结构蛋白、细胞内蛋白、DNA、细胞壁组分等 作用举例：1.激动或拮抗受体 2.影响递质释放或激素分泌 3.影响自身活性物质 4.影响酶活性 5.影响离子通道 药物作用和信号传导 内源性配体：神经递质、激素、调质、其他信使物质 跨膜信息传递：配体、受体、第二信使（见表2-3） 配体作用跨膜信息传递 调节胞浆基因表达 激活跨膜酪氨酸蛋白激酶 门控离子通道 膜受体活化经G蛋白转导信号至效应酶（信号放大作用） G蛋白的作用 激活腺苷酸环化酶 抑制腺苷酸环化酶 调节离子通道 激活钙和肌醇磷脂代谢 激活鸟苷酸环化酶 构效关系 构效关系 结构类似的化合物可与同一酶或受体结合产生激动作用 取代基团越大内在活性越弱 （激动剂部分激动剂拮抗剂） 去甲肾上腺素 对映体：S-萘普生和R-萘普生、奎宁和奎尼丁、氯霉素 质反应：以反应的阴性率（无）或阳性率（有）为统计量 半数有效量（ED50） 半数致死量（LD50） 治疗指数（TI）=LD50/ED50 安全指数=LD5/ED95 安全范围=[（LD1-ED99）/ED99] ×100% 小结 药物的基本作用:兴奋、抑制 药动学:ADME 药效学：两重性(治疗作用+不良反应) 量效关系:剂量、效能与效价、 LD50与ED50，TI 作用原理：受体原理（亲和力、内在活