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β-咔啉类生物碱二聚体衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

癌症是当今威胁人类健康和生命的主要病症之一。目前,从天然药物中寻找

具有抗肿瘤活性的化合物,并对其进行结构修饰改造是研发抗肿瘤药物的一个重

要途径。

在我国用骆驼蓬种子治疗胃癌已经有30多年历史。但由于其具有较大的毒

性,很大程度上限制了应用范围。

本论文在课题组前期工作的基础上,筛选了骆驼蓬中3种具有较好抗肿瘤活

性的β-咔啉类化合物,通过对9位N原子,7位O原子和2位N原子三个位点进

行烷基化反应,合成了3个系列的衍生物。通过体外抗肿瘤活性评价了所得化合

物的活性,同时对其构效关系进行了简单的分析。

最后评价了这类化合物在诱导癌细胞凋亡方面的机理,为这类化合物的开发

利用提供了必要的数据支持。主要成果如下:1.设计合成了3个系列共105个化

合物,80个化合物未见报道;其中二聚体化合物70个(59个未见报道),单体化合

物35个(21个未见报道)。

采用ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR等多种波谱手段对所得化合物进行了结构确

认。同时利用X-Ray方法测定了3个化合物的晶体结构。

2.利用MTT法测试了所有化合物在浓度为10μM时对人乳腺癌细胞系

(MCF-7)、人胃腺癌细胞系(SGC-7901)、人肝癌细胞系(SMMC-7721)、宫颈癌细胞

系(Hela)、人早幼粒白血病细胞(HL-60)和人肺癌细胞系(A-549)6种肿瘤细胞的

抑制率。选取较为敏感的细胞作为IC50值测试的对象。

发现多个化合物对不同细胞表现出很强的体外抗肿瘤活性;其中10个化合

物对不同癌细胞的活性接近阳性对照紫杉醇,5个化合物不同癌细胞活性强于紫

杉醇。这些化合物具有深入研究的价值和潜在的应用潜力。

化合物D48、D52、D91和D108对HL-60的IC50值为1.35μM、0.93μ

M、5.38μM和5.39μM(紫杉醇IC50为3.01μM)。化合物D37、D51、D52、

D57、D77、D81、D82、D91、D96、D103、D106和D108对A-549的IC50值分

别为4.65μM、4.53μM、5.39μM、9.71μM、5.94μM、3.47μM、2.18μM、

3.23μM、3.86μM、0.084μM、0.84μM和1.94μ(紫杉醇IC50为2.46

μM)。

化合物D76对SGC-7901细胞的IC50值为7.54μM(紫杉醇IC50为3.34μ

M)。3.构效关系研究发现:2位和9位是这类化合物的一个重要活性位点,通过对

其修饰可以得到较好活性的衍生物。

链接部分为4个C原子、苄基或者8个C原子时,活性较强。4.细胞凋亡试

验证明,这类化合物具有一定的诱导癌细胞凋亡的作用,化合物D4、D42、D65和

D95在浓度为5μM时,对SGC-7901作用48h后细胞凋亡率分别为

16.87%,13.66%,7.36%和6.09%;并且细胞周期阻滞主要发生在S期或者G2/M期。

以上研究结果表明:以β-咔啉类生物碱作为模板化合物来合成二聚体衍生

物可以得到高活性的二聚体衍生物,并且这类衍生物可以诱导肿瘤细胞凋亡,细

胞周期阻滞作用发生在在S期或者G2/M期。因此,β-咔啉类二聚化是一种开发

该类化合物的有效方法。