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2019罕见病诊疗指南-生物素酶缺乏症

概述

生物素酶缺乏症（biotinidasedeficiency，BTDD）是由于生物素酶基因

（biotinidase，BTD）变异引起生物素酶活性下降，导致生物素减少，使依赖生物素的

多种羧化酶的活性下降，致线粒体能量合成障碍，出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系

列神经与皮肤系统损害等表现。

病因和流行病学

BTDD为常染色体隐性遗传，BTD是致病基因。蛋白结合状态的生物胞素需要在生物

素酶的作用下解离成游离生物素才能发挥生理功能。游离生物素是多种羧化酶的辅酶，参

与糖类、蛋白质和脂肪的代谢。当生物素酶活性降低，体内游离生物素生成不足，影响丙

酰辅酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶的活性，

进而影响体内营养物质的代谢，造成乳酸、丙酮酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、

甲基枸橼酸及3-羟基丙酸等异常代谢产物在血及尿中蓄积，导致神经、皮肤等一系列的

复杂临床症状。BTDD发病率约为1/60000。我国尚无大样本多地域发病率统计数据。

临床表现

BTDD临床表现复杂多样，缺乏特异性。多累及神经、皮肤、呼吸、消化和免疫等多

系统，单从临床表现难以确诊。

可以分为完全性生物素酶缺乏及部分性生物素酶缺乏两种类型。

1.完全性BTDD又可分为早发型及晚发型两种。

①早发型患者多在新生儿或婴儿早期起病，通常症状出现在生后1周至10岁期间，

平均发病年龄为3个月，最常见的表现为神经系统症状，如肌张力低下、癫痫、发育迟缓、

感音性耳聋、共济失调、进行性意识障碍等，大约一半的患者出现共济失调，发育迟缓，

结膜炎和视觉问题，包括视神经萎缩。常合并代谢性酸中毒、低血糖、酮症等代谢紊乱，

皮肤表现包括各种形态的难治性皮疹如湿疹、全身性红斑、尿布疹，患者也可出现过度通

气、喉部喘鸣和呼吸暂停等呼吸系统症状，此外还有消化系统的症状如喂养困难、呕吐、

腹泻等。感染、发热、疲劳、高蛋白饮食等可诱发急性发作。若治疗不及时，常可导致不

可逆损害。

②晚发型患者常于青春期发病，之前可无任何症状，临床表型较早发型不同，通常表

现为周围神经病，肌无力、痉挛性轻瘫，皮疹和眼部问题，如视力丧失和视力下降等，如

不能及时治疗，常导致不可逆性损害。

2.部分性BTDD可在各个年龄段发病，甚至不发病。患儿整体症状及体征相对较轻，

仅在感染、饥饿等应急状态下起病。患者可能有肌张力减退、皮疹、脱发，可出现急性神

经系统症状癫痫、意识障碍等，对部分生物素酶缺乏引起发生症状易感性增加的原因尚不

完全清楚。

辅助检查

目前普遍使用尿有机酸分析、血酰基肉碱谱分析及血生物素酶活性检测进行筛查与确

诊。尿有机酸分析提示3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、

甲基巴豆酰甘氨酸升高，还伴有乳酸、丙酮酸和酮体排泄增加。脑MRI或CT上脊髓、脑

白质、丘脑和脑干均可受累，可表现出多种中枢神经系统异常，如炎症、脱髓鞘样改变，

也可出现水肿、脑萎缩、脑室扩大、脑外隙增宽等非特异性表现，视听诱发电位可提示传

导时间延长，生物素酶活性检测提示BTDD患者其生物素酶活性低于正常人。行BDT基

因突变检测，发现2个等位基因致病突变具有确诊价值。

诊断

小婴儿出现喂养困难、反复癫痫发作、肌张力低下、皮疹、酸中毒、视力听力落后及

发育落后等临床表现，尤其对于原因不明的皮肤、黏膜损害伴有神经系统症状，难以纠正

的代谢性酸中毒时应考虑本病，及早血尿代谢筛查，急性发作期生化检查有严重酮症酸中

毒、高乳酸血症、高氨血症、低血糖，血酰基肉碱谱检测提示血3-羟基异戊酰肉碱

（C5OH）增高，可伴有丙酰肉碱（C3）、或C3与乙酰肉碱（C2）比值增高，尿有机酸

分析3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨

酸增高，生物素酶活性检测提示BTDD78患者其生物素酶活性低于正常人10％，但部分

患者可无明显有机酸尿症，因此对于可疑患者即使尿液有机酸谱正常，亦不能排除生物素

酶缺乏症，需要多次复查尿液或者采用血液生物素酶测定等其他方法确诊，可进行BTD基

因检测，尤其与其他代谢性疾病相鉴别时。如无条件，可试用生物素口服治疗。BTD