_S_1_2_氯乙酰基_吡咯烷_2_甲腈的合成与表征.docx

!!!!!!!!!!!医药及中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的合成与表征王延安，马玉卓（广东药学院药科学院，广东广州510006）摘要：探讨了合成（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈的新工艺路线，即以L-脯氨酸为原料，经N-氯乙酰化、羧基氨基化和酰胺脱水反应合成目标化合物。目标化合物及各中间体的结构采用1HNMR和MS进行了确定。此外，详细研究了反应条件的影响，得到了优化的反应条件。目标产物的总收率可达该合成路线具有原料便宜易得、操作简单、条件温和等优点，具有很好的市场应用前景。42.3%。关键词：合成；L-脯氨酸；（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈；二肽基肽酶Ⅳ中图分类号：TQ251.3+1文献标志码：文章编号：A1009-9212（2010）01-0027-04SynthesisandCharacterizationof（S）-1-（2-Chloroacetyl）pyrrolidine-2-carbonitrileWANGYan-an，MAYu-zhuo（CollegeofPharmacy，GuangdongPharmaceuticalUniversity，Guangzhou510006，China）Abstract：（S）-1-（2-Chloroacetyl）pyrrolidine-2-carbonitrilewassynthesizedfromL-prolineviatheprocessesofN-chloroacetion，cabboxylaminationandcarboxamidedehydration.Thestructuresoftheintermediatesandthetargetcompoundwereconfirmedby1HNMRandMS.Effectoftheprocessconditionsonreactionwasinvestigatedandtheoptimumparameterswereobtained.Thetargetcompoundwasachievedinanovevalyieldof42.3%.Thesyntheticroutehasadvantageoflowercost，simpleoperationandmildreactioncondition.Keywords：synthesis；L-proline；（S）-1-（2-chloroacetyl）pyrrolidine-2-carbonitrile；DPP-Ⅳ1前言和生产重要的合成砌块（buildingblock）。化合物1的合成方法主要有以下2种：1）Edwin等［7］以L-脯氨酰胺为原料，经N-氯乙酰化和酰胺脱水反应得到化合物1；2）Fukushima等［8］以L-脯氨酸为原料，经N-保护，羧基氨基化，N-脱保护，N-氯乙酰化和酰胺脱水反应得到化合物1。笔者在上述2条合成路线的基础上，参考文氰基吡咯烷类化合物是一大类具有临床治疗价值的二肽基肽酶-Ⅳ（dipeptidylpeptidaseⅣ，DPP-Ⅳ）抑制剂［1］，能高度选择性地抑制DPP-Ⅳ，用于治疗2型糖尿病。代表药物有诺华公司的维他列汀［2］（vildagliptin）和NVP-DPP728［3］，百时美施贵宝公司的沙克列汀［4］（saxagliptin）和葛兰素史克公司的地那列汀［5］（denagliptin）。氰基吡咯烷是该类化合物进入DPP-Ⅳ催化活性部位，与靶酶上关键氨基酸结合，使这类化合物具有高选择性和高抑制活性必不可少的结构片段［6］。（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲腈（1）已逐渐成为一类DPP-Ⅳ抑制剂制备献［9］，以L-脯氨酸为原料，经N-氯乙酰化、羧基氨基化和酰胺脱水反应得到化合物1。其中制备化合物2的反应采用微波辅助合成，制备化合物3的反应中延长加料时间，使目标产物总收率达到42.3%。作者简介：王延安（1984-），男，山东泰安人，硕士研究生，主要从事药物化学研究。（E-mail：wyaxsg@126.com）作者简介：马玉卓，副教授，硕士生导师，主要从事药物化学研究。收稿日期：2010-01-13（E-mail：mayuzhuo66@163.com）!!!!精细化工中间体第40卷282实验部分三口瓶中加入5.00g（26.1mmol）化合物2和50mL重蒸的二氯甲烷。5.38g（26.1mmol）N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）溶于50mL重蒸的二氯甲烷中，缓慢滴加至上述体系，控制温度在10~15℃之间，30min滴加完毕，室温搅拌1h。加入20.60g（260mmol）碳酸氢铵，继续搅拌反应1h，TLC监测反应终点［v（三氯甲烷）∶v（甲醇）=10∶1］。反应结束，过滤，收集滤液，减压蒸