发育中的信号转导与网络调控新.ppt

Notch信号途径从Notch受体的合成、加工到最后的信号传递先后经历了3次蛋白水解。①第一次发生在Notch的成熟过程中：在高尔基体中，Notch被Furin类转化酶水解为两个部分，二者之间通过非共价键形成异源二聚体并被转运到细胞膜表面。②当DSL配体与Notch结合时会诱发Notch发生两次断裂，第一次发生在膜外靠近细胞膜的地方，是由TACE类跨膜金属蛋白酶催化。第30页，讲稿共57页，2023年5月2日，星期三Notch信号途径③紧接着，在Notch跨膜区中间发生断裂，这一过程是由跨膜的Presenilin类γ-分泌酶介导的。断裂后产生的游离的Notch胞内部分称为Notch细胞内区域（NICD）。④NICD进而被转运至细胞核内，并与CSL[CBF/Su（H）/Lag-1的第一个字母缩写]家族转录因子结合，激活Notch靶基因的表达。第31页，讲稿共57页，2023年5月2日，星期三Notch信号途径①②③第32页，讲稿共57页，2023年5月2日，星期三五、酪氨酸激酶受体途径大多数生长因子的细胞表面受体属于酪氨酸激酶受体（RTK）家族。生长因子：包括表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经细胞生长因子（NGF）、血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮细胞生长因子、胰岛素、胰岛素样生长因子（IGF）、Ephrin等。这些生长因子在早期发育中具有重要作用：EGF在果蝇卵子轴性的决定及成虫盘的发育中；FGF在脊椎动物神经系统图式形成和肢的发育中；Ephrin在脊椎动物体节形成、后脑分节及神经轴突的导向过程中都起着关键作用。第33页，讲稿共57页，2023年5月2日，星期三酪氨酸激酶受体（RTK）家族RTK属于单跨膜蛋白，其共同特征是细胞内部分带有酪氨酸激酶结构域，具有酪氨酸激酶活性。不同生长因子受体在结构上也有所差异。RTK与相应配体结合后，会发生二聚体化或多聚体化，分子间相互催化在多个位点发生磷酸化。磷酸化的RTK胞内部分为多种信号传导蛋白提供了结合部位。第34页，讲稿共57页，2023年5月2日，星期三膜外膜内细胞膜第35页，讲稿共57页，2023年5月2日，星期三MAPK信号传递途径RTK主要激活MAPK（丝裂原激活的蛋白激酶）信号传递途径。MAPK属于一种Ser/Thr蛋白激酶，可在多种不同的信号转导途径中充当信号转导因子。MAPK传导途径包括一系列激酶介导的级联磷酸化反应。MAPK本身需要被磷酸化才能被活化，催化这一过程的激酶称为MAPK激酶（MAPKK）；而MAPKK又需要被MAPKK激酶（MAPKKK）所激活。MAPK分为3类：ERK、JRK和p38。RTK主要激活ERK。第36页，讲稿共57页，2023年5月2日，星期三MAPK信号传递途径①RTK与相应配体结合后，会发生二聚体化或多聚体化，分子间相互催化在多个位点发生磷酸化。②RTK被磷酸化后，会结合一种含有SH2结构域的接头蛋白Grb2。SH2结构域可以识别并结合磷酸化的酪氨酸残基。③Grb2可结合一种鸟苷酸置换因子（GEF）Sos；④Sos可以活化G蛋白Ras。Ras是一种重要的分子开关，具有GTP酶活性，当它结合GTP时是活化的，而当GTP被水解为GDP时则没有活性。Ras的活性/失活的调控是这一信号途径的关键调节点，因此这一途径又被称为Ras信号途径。第37页，讲稿共57页，2023年5月2日，星期三MAPK信号传递途径⑤Ras被活化后会激活一种MAPKKK——Raf；⑥Raf进而激活一种MAPK激酶——MEK；⑦MEK进一步激活ERK；⑧活化的ERK可以进入细胞核并磷酸化多种转录因子，从而调节其转录活性。ERK也可磷酸化细胞质中的靶蛋白，如Ser/Thr蛋白激酶Rsk，活化的Rsk进入细胞核可调节部分转录因子的活性。第38页，讲稿共57页，2023年5月2日，星期三MAPK信号传递途径第39页，讲稿共57页，2023年5月2日，星期三肌醇磷脂信号途径有些RTK（如FGF受体）也可激活肌醇磷脂信号途径。这是由磷脂酶C（PLC）和/或磷脂酰肌醇3’-激酶（PI3K）介导的。①活化的RTK可结合并激活PLCγ和PI3K。②PLC可水解细胞膜中的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2），产生可溶性的肌醇三磷酸（IP3）和脂酰甘油（DAG）。③IP3可促进胞内Ca2+的释放。胞内Ca2+的的增高会引起多种反应。④Ca2+还与DAG协同激活蛋白激酶C（PKC）。⑤PI3K可催化形成磷酸化磷脂酰肌醇，包括PI（3）P、PI（3，4）P2和PI（3，4，5）P3，这些产物可激活多种效应因子（如SARA、PKB、Ras