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结缔组织生长因子与瘢痕 皮肤瘢痕本质上是一种皮肤伤口的病理愈合过程,其最显著的特征是成纤维细胞持续活 化所产生的细胞外基质(ECM)成分,如纤连蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖，尤其是胶原的过度 堆积,导致真皮的纤维化。尽管目前尚不清楚瘢痕的发病机制,但在伤口愈合过程中由血小板 以及各种炎症细胞释放的细胞因子被认为在瘢痕的发生、发展以及转归中起着关键的作用。 近年来在瘢痕形成过程的发病中，细胞因子网络逐渐为人们的研究热点,其中转化生长因子 β(TGF β)被认为是具有致纤维化作用的重要细胞因子之一。结缔组织生长因子(CTGF) 是一种新发现的细胞因子，被视为转化生长因子 β1(TGF β1)的下游反应元件，具有 促进成纤维细胞增殖以及参与细胞外基质(ECM)产生、积聚等功能，这在多种纤维化疾病 的研究中已得到证实。在瘢痕形成过程的体内和体外实验研究中,CTGF对成纤维细胞的分 化增殖，具有很强的调控作用，而CTGF的异常高表达在瘢痕形成过程的发生、发展过程 中起着关键作用，已成为瘢痕形成过程新的研究热点[1 2]，本文就这方面的研究文献作 一综述。 1CTGF分类与结构 1991年Bradham等[3]首先在人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)的条件培养基中发 现了人类的CTGF(hCTGF)。它是一种富含半胱氨酸的分泌性多肽，是一种单基因生长因 子，归属于以其命名的家族，这个家族成员在氨基酸序列上有着高度的同源性，目前其成员 包括了cyr61(cysteinerich61)、CTGF、nov(nephroblastomaoverxpressedgene)、 elml/wisp 1(expressedlowi metastasis 1)、CTGFL(CTGF like)/wisp2和wisp 3 等七种细胞因子,均已被提取、克隆和测序。虽然它们结构相似,但功能却有显著差异。如cyr 61和CTGF具有趋化细胞、促进细胞粘附、增生和ECM合成等作用;而nov、elml、CTGFL 和wisp3对细胞增生却表现为负性调节作用[4]。该家庭成员在体内的生理功能和其重要性 还未完全阐明。hCTGF含有349个氨基酸残基，分子量为38KD[5]。其基因定位于染色体 6q23.1,国内外所报道的hCTGF基因序列在3′末端非编码区有所差异;其结构与其它家族 成员相似，均包含5个外显子和4个内含子。它的起始位点为AGT，其3′端包含了3个ATTTA 位点[3,6]，目前认为其序列中存在着多种调控元件，包括负性和正性调控元件，而这些调 控元件可以与CTGF基因存在差异的表达有关[7]。CTGF的蛋白质结构中包括：(1) 胰岛 素样生长因子(IGF)结合区,属低亲和力IGF结合位点;(2)VWF(vo Willebrand factor) 因子的C型重复区,可能与CTGF的聚集作用以及与其它蛋白质形成复合物有关;(3) 血小 板反应蛋白(TSP)1型重复区,可促进CTGF与可溶性或基质大分子物质结合,如与葡聚糖结 合等;(4)C末端,富含半胱氨酸,与受体结合有关。CCN家族其它成员的多肽结构与CTGF 相似,hCTGF与人类CTGF L、nov、cyr 61和wisp 1,2,3的同源性分别是60%、53%、 43%和6%～44%;与小鼠、大鼠和猪的同源性分别是4%、96%和92%[1,4]。 2CTGF的生物学特性 CTGF基因属于即刻早期生长反应性基因，定位于多种细胞的细胞核中，据认为与 调控细胞增殖、分化，胚胎发育以及伤口愈合等有关。在成人结缔组织中，心、脑、肾、肺、 肝、肌肉、肾脏、胰以及胎盘皆可以发现CTGF的表达。与家族其它成员不同，CTGF mRNA 具有短的半寿期(10～15min)，因而使得CTGF mRNA在细胞核内具有较高的水平，而 在胞质中却相对呈低水平状态，鼠的CTGF与人类的CTGF蛋白氨基酸序列90%的同源， 虽然CTGF家族成员氨 基酸序列同源性相当显著，然而这些蛋白质的功能却不尽相同，从 生长刺激到生长抑制有显著差别[8 9]。在硬皮病、动脉搏血管粥样硬化、系统性硬化症 和一些良、恶性肿瘤等多种疾病中CTGF均有不同程度的表达，根据CTGF及其作用的部 位不同,它可显示出不同的生物学效应,但主要表现为促有丝分裂、趋化细胞、诱导粘附、促 进细胞增生和ECM合成等，与疾病的发生、发展有着密切的关系。1998年Nishida[10] 已经在人类软骨细胞株HCS 2/8中发现了CTGF的特殊受体，CTGF可以与其相应的受 体结合从而发挥其生物学活性