医学免疫学：肿瘤免疫学.ppt

Immune checkpoint 抑制性受体：CTLA4，PD-1 T Cell Tumor T Cell APC Anti-CTLA-4 mAb Anti-PD-1 mAb Anti-PD-L1 mAb US Food and Drug Administration (FDA) 2011, March Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb) ----------To treat patients with late-stage (metastatic) melanoma Therapies targeting to immunosuppressive mechanisms 过继细胞免疫疗法 输注自体或异体特异性或非特 异性的肿瘤杀伤细胞而达到治 疗肿瘤的目的 过继免疫治疗所用的细胞 肿瘤特异性CTL 肿瘤浸润淋巴细胞TIL 淋巴因子激活的杀伤细胞 LAK CART疗法 CTL 取自患者自身外周血淋巴细胞 肿瘤抗原，IL-2 体外扩增 特点：特异性高，杀伤性强 有效剂量10 10-11个CTL 从患者外周血中诱导出如此数量CTL相当困难 因此使用受到极大的限制。 TIL 来源：从患者肿瘤周围分离 适应症：手术后的患者 特点：活性优于LAK细胞应用范围小于LAK细胞。 LAK 来源：外周血，腹腔，引流胸导管引流 体外激活-培养扩增-体内回输 以嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor， CAR) 修饰T 细胞为基础的肿瘤过继细胞免疫治疗近年来取得了很大的进步，它赋予T 细胞靶向杀伤活性，并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态。 CAR 以单链抗体-共刺激分子-免疫受体酪氨酸活化基序的嵌合模式修饰T 细胞显示出良好的抗肿瘤作用，Ⅰ/Ⅱ期临床试验在白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤中取得了令人鼓舞的治疗效果。 嵌合抗原受体修饰T 细胞 ( chimeric antigen receptor， CAR) Current Gene Therapy, 2013, Vol. 13, No. 1 CAR 的结构 第一代CAR 只能引起短暂的T 细胞增殖和较低的细胞因子分泌，不能提供长时间的T 细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。依照T 细胞活化的双信号模型，第二和三代CAR 引入了共刺激分子提高了T 细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间，促进细胞因子的释放。 Current Gene Therapy, 2013, Vol. 13, No. 1 CAR 的结构发展 Kochenderfer, J. N. Rosenberg, S. A. Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, 267–276 (2013) CAR 修饰T 细胞的作用机制 Chimeric Antigen receptor 技术： 即基因工程修饰T细胞技术，是将可特异性识别肿瘤抗原的基因工程载体导入人体免疫细胞 （如杀伤性CD8+T细胞） 中，使该群T细胞编码出 肿瘤特异性抗原识别受体， 并因此靶向识别杀伤肿瘤细胞的技术。 b. 作用机制演示： M. L. Davila et al. Int J Hematol (2014)99:361–371 CAR-T 细胞识别肿瘤的作用机制 建立在CAR技术上的生物治疗过程 Barrett and Carl H. June. Rev. Med. 2014. 65:333–47 目前FDA批准的对CAR-T细胞进行体内外扩增、激活治疗淋巴瘤的临床试验 有29项，其中26项均为anti-CD19-CAR T细胞。 CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的临床试验 大部分B细胞恶性肿瘤一致地表达CD19 更重要的是CD19在正常组织中的表达仅限于成熟B细胞、前体B细胞及大部分的浆细胞表面。 CD19仅表达于B细胞表面，而在骨髓干细胞表面并不表达 针对CD19的单抗可以抑制肿瘤的增值 选择CD19作为治疗靶点的原因 Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, 267–276 (2013) CAR-T细胞在B细胞恶性肿瘤中的应用 细胞因子疗法 干扰素类 白细胞介素 集落刺激因子 肿瘤坏死因子 干扰素 分类：IFNα,IFNβ,IFNγ 抗肿瘤作用:抑制肿瘤细胞增殖,增强NK,M?,CTL 活性 治疗: IFNα治疗毛细胞白血病，慢性髓性白血病，多发性骨髓瘤，非何杰金氏淋巴瘤，恶性黑色素瘤及肾细胞癌。 是应用最早最多并且疗效最为肯定的细胞因子。 2. 白细胞介素 （IL） 概念 种类 IL-1—22,目前批准上市的只有IL-2和IL-