药物合成-拟胆碱药.ppt

前药：生物利用度，化学稳定性内酯环水解开环，生成的羧基羟基分别酯化，脂溶性增强，制成前药氨甲酸酯类似物：长效Pilocarpine的衍生药物西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病选择性M受体亚型激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂

AcetylcholinesteraseInhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂ACh的生物合成、贮存、释放和摄取乙酰胆碱酯酶的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构阴离子部位酯解部位AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：疏水性区域乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷ACh-AChE可逆复合物乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶01.02.03.04.乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制第三章外周神经系统药物

01胆碱能药物05中枢兴奋药04中枢抑制药02肾上腺素能药物03镇痛药06全身麻醉药07局部麻醉药神经系统组成胆碱能神经（以乙酰胆碱为神经递质）交感神经节前纤维副交感神经节前节后纤维运动神经纤维0102（以去甲肾上腺素为神经递质）交感神经节后纤维肾上腺素能神经交感神经....AChN1….NAα,β-R运动神经N2-R....ACh....副交感神经….AChAChM-RN101拟胆碱药03拟肾上腺素药02抗胆碱药04抗肾上腺素药（心血管）神经系统功能药物组胺H1受体拮抗剂01局部麻醉药02PARTONE第一节拟胆碱药学习要求掌握拟胆碱药物的类型。掌握胆碱酯类M受体激动剂的构效关系。掌握乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点。掌握氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉毛果芸香碱、多奈哌齐的结构和用途。合成乙酰胆碱Acetylcholine,Ach乙酰胆碱的生物合成及降解拟胆碱药

CholinergicDrugs乙酰胆碱酯酶抑制剂02胆碱受体激动剂0101020304毒蕈碱型受体（M受体）——属于G蛋白偶联受体烟碱型胆碱受体（N受体）——属于离子通道超家族胆碱受体激动剂M受体：M1，M2，M3，M4，M5N受体：N1，N2乙酰胆碱受体的分类［药理作用］激动M—R产生M样作用激动M—R、N—R产生M、N样作用?抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降）?兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌）?腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺）?瞳孔括约肌和睫状肌收缩1.M样作用A?激动N1—R：B平滑肌收缩，腺体分泌增加心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升CNADN样作用E激动N2—R：骨骼肌收缩M受体激动剂

muscarinicreceptoragonists0201030405M受体激动剂的临床应用M受体的结构及功能胆碱酯类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂生物碱类M受体激动剂M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。12M受体激动剂的临床应用氯贝胆碱BethanecholChloride（±）-氯化N,N,N-三甲基2-氨基甲酰氧基-丙胺胆碱酯类M受体激动剂ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。乙酰胆碱结构改造乙酰胆碱分子三个部分季铵基亚乙基桥乙酰氧基氯贝胆碱是三个部分的最佳组合胆碱酯类M受体激动剂的构效关系logo五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹