多发性骨髓瘤骨病治疗进展__培训课件.ppt

谢 谢！ * * * * * Slide 9: 双膦酸盐 * Currently available bisphosphonates can be administered intravenously or orally. Both routes of administration are associated with several limitations. For example, intravenous (i.v.) formulations can only be administered in a hospital setting, reducing the amount of time spent at home. Moreover, infusion can be a lengthy process and often requires hydration. Adverse renal effects have also been reported with i.v. zoledronate. Disadvantages of oral administration are gastrointestinal side effects and poor absorption (5%), which implies the need to administer higher doses. However the size and number of tablets required can reduce compliance. * * 从邦罗力与唑来膦酸药代动力学数据可以看出，邦罗力的肾脏半率期为24天，而唑来膦酸则长达150天－200天，同时肾脏的肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值邦罗力是唑来膦酸的8倍，显示了良好的安全性。 * 入选标准：Durie-Salmon分期为III期的成年（≥18岁）多发性骨髓瘤患者、存在≥1处的骨骼病变；或者有≥1处骨转移病变的IV期乳腺癌患者。 入选时的美国东部肿瘤协作组（ECOG）健康状况评分≤ 2。 如果患者在为期12个月的筛选期随访中接受双膦酸盐治疗、或者发生高钙血症（血钙≥12mg/dl）、或者血肌酐升高且大于正常上限的两倍( 3 mg/dL [265 μmol/L])、和/或血清胆红素水平升高( 2.5 mg/dL [43 μmol/L])，那么这些患者不能入选。排除标准还包括：妊娠、泌乳、既往对治疗方案依从性差。 随机分组时所有患者都需接受抗肿瘤治疗或激素治疗。主治医生可以在研究过程中改变或中断抗肿瘤治疗。 所有患者都提供书面知情同意书。 * 在这项III期临床研究中，数据安全性监测委员会注意到某些患者的血清肌酐水平升高。为了提高肾脏安全性，研究者施行了两项方案修正措施。 1999年6月，一项方案修正措施将唑来膦酸的输注时间由5分钟延长至15分钟，输注量由50毫升增至100毫升。 2000年6月，由于观察到大剂量唑来膦酸治疗组血清肌酐水平升高的发生率较高，第二项方案修正措施将唑来膦酸剂量从8mg减至4mg（这组患者因此被称为8/4mg组）。这一改良措施还要求在每次给予研究药物之前都要监测患者的血清肌酐水平，以持续评价肾脏功能。 因为药物剂量不一致，8/4mg组未能得出疗效结论，但这一组被纳入安全性分析。 与8mg组药物剂量改变相一致，统计学分析计划也进行了相应的修改，要求所有与帕米膦酸盐进行的疗效比较都应该基于唑来膦酸4mg组，并将8/4mg组排除在疗效分析之外。因此，下面仅提供了4mg组的疗效结果。 * 在进行随机化分组之前，根据癌症的诊断和乳腺癌治疗方案将患者进行分层。这三个层次分别是： III期多发性骨髓瘤 接受化疗的IV期乳腺癌（有或无激素治疗） 单用激素治疗的IV期乳腺癌 超过三分之二（67％）的意向治疗患者患乳腺癌。 在这些患者中，大约一半患者接受了化疗(47%)或激素治疗(53%) 。 三个层次中的患者分布均衡 接受化疗的乳腺癌患者占全部患者的32％ 接受激素治疗的乳腺癌患者占全部患者的36％ 多发性骨髓瘤患者占剩余的31％ * 主要疗效分析结果表明，在全部患者群体中，4mg唑来膦酸至少与90mg帕米膦酸盐疗效相当。 每个治疗组中大约有一半患者在25个月的研究过程中发生≥1次骨骼相关事件， 两个治疗组的比例接近（4mg唑来膦酸组为47％，而帕米膦酸盐组为51％）。 组间差异的95％可信区间为–9.3, 2.5, 符合非劣效性检验的95%可信区间上限必须小于8％的要求。 非劣效性边界是依据先前关于多发性骨髓瘤或乳腺癌骨转移患者的帕米膦酸盐安慰剂对照研究确定的。1-3 8％的界值是以帕米膦酸盐和安慰剂组间差异的可信区间上限为基础、且设在帕米膦酸