基于抗炎策略的代谢性疾病新靶点与新药发现研究-中华医学会.DOC

中华医学科技奖形式审查结果公布 年份 2018 推荐奖种 医学科学技术奖 项目名称 基于抗炎策略的代谢性疾病新靶点与新药发现研究 推荐单位 推荐单位：浙江省医学会 推荐意见： 代谢性心肾血管疾病是医学领域最重要的慢病类型，发病率逐年增加。过度炎症反应是代谢性心肾疾病发生发展的重要病理过程。该项目以公众健康的迫切需求为导向，以防治代谢性心肾疾病为目标，瞄准过度或慢性炎症这个关键病理过程，从炎症反应介导代谢性心肾疾病的发病机制研究及靶点发现、新型抗炎活性先导化合物的发现与靶点确证、基于抗炎机制的代谢性心肾疾病防治策略和新药开发三个方面进行了多学科交叉的创新性研究，取得了一系列原创性成果：代表性论文20篇，他引频次共计722次；授权专利10项；1个生物制品和1类新药已完成临床前评价并向国家药监局申报了抗2型糖尿病的临床试验，1个化学1.1类候选新药已进入抗糖尿病肾病的临床前开发阶段。经浙江大学图书馆科技查新，该项目研究成果居国际和国内该领域的领先水平。本单位已确认该项目全部材料真实有效，对项目公示无异议，推荐申报2018年度中华医学会奖。 项目简介 动脉粥样硬化、糖尿病及其并发症、肥胖性心肾损伤等代谢性心肾血管疾病已成为威胁人类健康的重大社会卫生问题。代谢紊乱导致机体和局部产生炎症，慢性或过度炎症进一步导致心肾血管等病灶发生炎性浸润和组织损伤，它们正反馈式地促进代谢性心肾血管疾病的发生发展。本项目以提供代谢性心肾血管疾病的防治策略为目标导向，瞄准慢性炎症这一关键病理过程进行多学科协同创新研究，从转化医学的角度致力于发现调控过度炎症防治代谢性心肾血管疾病的新机制、新靶点和候选新药。主要科学发现包括：1、慢性炎症介导代谢性心肾血管疾病进展的机制研究：首次发现饱和脂肪酸以3：1比例结合膜蛋白MD2而激活MD2/TLR4炎症信号通路，导致心肌炎性损伤，阐明了饱和脂肪酸诱导细胞炎症发生的新受体和分子机制；阐明了细胞生长因子及其受体（如FGF21、EGFR等）调控过度炎症介导代谢性疾病的分子机制，如FGF21诱导脂联素表达，抑制炎症反应而缓解胰岛素抵抗（Cell Metab，2013）和动脉粥样硬化（Circulation, 2015）；发现EGFR介导高血糖诱导的心肌和肾脏炎性损伤，报道了临床上用于抗肿瘤的EGFR小分子抑制剂可以显著缓解糖尿病心肾并发症（JMCC,2015等）。研究明确了MD2、FGFs、EGFR、JNK2等可成为相关代谢性疾病防治的新靶点与策略。2、新型抗炎小分子化合物的发现与靶点确证：目前的非甾体抗炎药物在治疗慢性炎症相关疾病中有着显著的局限性，它们主要靶向COX2和前列腺素合成酶，与代谢性心肾疾病中的天然免疫过度激活及炎症因子过量释放并不相关。因此，寻找抑制炎症因子表达的新化合物有着重要的意义。本项目以天然产物为先导物，合理设计和合成了近千个新的小分子化合物，利用“内毒素LPS-巨噬细胞-炎症因子释放”的炎症检测体系，筛选获得了27个新型抗炎先导化合物（J Med Chem, 2011/2016/2016）；随后，我们利用分子生物学、细胞生物学等多学科技术阐明了部分抗炎活性化合物的直接分子靶点是MD2（BJP, 2015）或JNK2（Diabetes, 2014），为代谢性疾病的抗炎防治策略提供了新的候选药物。3、建立基于抗炎机制的代谢性疾病防治策略与新药开发：将具有抗炎活性的新化合物用于治疗代谢性疾病，并阐明它们的分子作用机制，如C66通过抑制JNK2缓解糖尿病心、肾并发症（Diabetes, 2014）；FGF1通过抑制JNK/NF-kB炎症信号通路缓解糖尿病肾病。其中，FGF21治疗2型糖尿病新药，已经完成临床前研发工作，并于2017年12月向国家药监局申报临床试验；新化合物C66作为治疗糖尿病肾病的1.1类候选新药，正进行规范化的临床前药物开发。项目研究论文相继发表于国际权威杂志Circulation (IF=19.3)、Cell Metabolism (IF=18.2)、Journal of Hepatology (IF=12.5)、Diabetes (IF=8.7)，药物化学权威杂志J Med Chem (IF=6.3)、药理学权威杂志Br J Pharmacol (IF=5.5)等。20篇代表作合计影响因子超过120，单篇最高影响因子19.3。研究成果被Nature、Cell等杂志合计引用达722次，其中Nat Review、Diabete等杂志专文评价，成果入选Cell Metab杂志十年十大进展之一。同时，项目获国家发明专利授权10项。 知识产权证明目录