喹诺酮类药物的研究进展及合理应用.doc

喹诺酮类药物的研究进展及合理应用喹诺酮类(QNS)药物是指人工合成的含有42喹酮母核的一类抗菌药物,是近年来迅速发展起来的抗菌药物。具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便,与其它常用抗菌药物无交叉耐药性以及价格便宜等特点,愈来愈受到各国的重视,在临床上的应用越来越加广泛。但是不容忽视的是该类药物所引起的不良反应及禁忌证亦多,临床医务人员必须熟悉这些药物,既可充分发挥这些药物的治疗作用,又可防止药源性疾病的发生。 1　研究1.1　作用机制早已确认喹诺酮类药物的作用靶位是DNA促旋酶。拓扑异构酶也是喹诺酮类药物的作用靶位。 在革兰阳性菌中,主要作用靶位是拓扑异构酶,而在革兰阴性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人体细胞缺乏这些靶体酶,因此喹诺酮类药物对细菌细胞具有选择性。DNA促旋酶和拓扑异酶都是细菌生长所必需的酶,其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制,最终导致细胞死亡。喹诺酮类药物的作用机制正是通过与DNA、DNA促旋酶或拓扑异构酶发生交互作用形成三元复合物,药物的这种作用诱导DNA和拓扑异构酶发生构型改变,从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能,最后导致DNA降解及菌体死亡。 1.2　分类 1.2.1　化学结构分类方法　从化学结构看,喹诺酮类药物大体分为奈啶酸类(奈啶酸) 、吡啶并嘧啶酸类(吡哌酸) 、喹啉酸类(环丙沙星)和噌啉酸类(西诺沙星)等4大类。 1.2.2　传统分类方法　喹诺酮类药物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分为一、二、三代。第三代喹诺酮类由于其结构上在奈啶环的6位处引入了氟原子,在7位上都连有哌嗪环,因而统称氟喹诺酮类。 1.2.3　新分类方法　由于传统的分类方法明显过时且临床意义不大,目前已被以下新的分类方法所代替。第一代:奈啶酸、吡哌酸及西诺沙星作用于革兰阴性菌(假单胞菌除外) ,临床适用于非复杂性尿道感染。第二代:诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星作用于革兰阴性菌(包括假单胞菌) 、某些革兰阳性细菌(包括金黄色葡萄球菌但不包括肺炎链球菌)和某些非典型病原体。临床适应于治疗非复杂性和复杂性尿道感染和肾盂肾炎、皮肤和软组织感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基础上扩大了对革兰阳性细菌(对青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌)非典型病原体的抗菌谱和抗菌活性。临床应用于慢性支气管炎急性发作及社区获得性肺炎。第四代:曲伐沙星是在第三代基础上增加了抗厌氧菌的作用。临床应用同第一、二、三代(复杂性尿道感染和肾盂肾炎除外) ,增加了腹腔感染、院内肺炎和骨盆感染。 1.3　药动学特点　喹诺酮类药物呈现浓度依赖性的杀菌作用,尤其是当其血清药物浓度达到其最小抑制浓度的近30倍时,这种杀菌活性最为显著。但若药物浓度更高,则不利于抑制RNA和蛋白质合成,故杀菌作用反而会降低。喹诺酮类药物口服吸收良好,生物利用度均在中至优之间,口服给药达到的血药浓度可与静脉内注射用药水平媲美。绝大多数喹诺酮类药物经肾排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星则通过肝脏排泄。为避免毒性,对有肝肾功能损害者,喹诺酮类药物用药剂量应予调整。绝大多数喹诺酮类药物不会因为同时进食而致吸收降低。 1.4　耐药性　氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性,其机制主要是染色体突变,不存在质粒介导的耐药性。耐药机制有三点: 细菌DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异; 细菌的细胞膜通透性下降使进入细胞内的药物减少; 药物主动外排导致细胞内药物浓度下降。3种机制同时并存且此类药物作用机制大都相同,因此可出现交叉耐药性。在克服耐药性的研究中发现: 一些无氟喹诺酮类化合物具有良好抗菌作用,对喹诺酮耐药的MRSA、炎链球菌、粪肠球菌亦有较强作用; 22Pyridone类化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制剂,对耐药菌有较高的活性;外排泵抑制剂,如喹诺酮外排泵抑制剂MC2207110能使左氧氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。 1.5　抗生素后效应　机制尚不完全清楚,可能因抗生素造成细菌的非致死性损伤或药物与靶位持续结合,使细菌恢复再生长的时间延长。喹诺酮类作用的靶酶是细菌的DNA回旋酶,药物与回旋酶亚基A结合,抑制酶的切割与链接功能,阻止DNA的复制。药物清除后,酶功能的恢复尚需一定时间,而呈现抗生素后效应。抗生素后促白细胞效应也是产生体内抗生素后效应的机制之一。研究发现喹诺酮类药物对G +、G2菌均有明显抗生素后效应,因此,设计临床给药方案时要适当延长给药间隔,两药联用后抗生素后效应呈协同或相加性作用者,原则上应减小药物的单剂量。 2　合理应用 由于喹诺酮类药物研究开发迅速,临床应用前景广阔,合理应用也显得尤为重要。 2.1　预防用药　抗菌药物预防应用的指征远较治疗用药为少,一般情况下,不主张预防用药。与现症伤寒、菌痢等疾病有