受体激动剂作用机制及应用.pptx

α-2受体激动剂作用机制及应用Mervyn Maze右美托咪啶右美托咪定的催眠特性1986年在斯坦福被发现与 Mika Scheinin共用专利资料恢复本人对Orion-Farmos的专利权本人在斯坦福的实验室获得$250000Abbott实验室获得美国市场权,并将此权利归还HospiraOrion, Abbott提供咨询和实验室支持右美托咪定未获准连续输注超过24小时报告内容右美托咪定和可乐定的药代动力学特性右美托咪定催眠作用的药效学特性右美托咪定催眠作用的分子机制右美托咪定催眠作用的神经基质与其他催眠剂的比较右美托咪定在ITU的临床预后研究α-2受体激动剂可乐定右美托咪定选择性:α2: α1 200:11选择性:α2: α1 1620:13t1/2 β8小时t1/2 β2小时口服,贴膜,硬膜外2静脉3镇痛作用镇静、镇痛美国无静脉用药美国目前唯一的静脉用α-2受体激动剂1.Maze.White paper;2000. 2.Khan et al.Anaesthesia.1999;54:146-155. 3.Kamibayashi,Maze.Anesthesiology.2000;93:1345-1349图片OAA/S右美托咪定在志愿者中引起剂量依赖性觉醒缺失VASsed血浆右美托咪定浓度（mg/ml)Ebert et al.2000催眠作用由哪一亚型的α2肾上腺素受体介导？α2A（α2-C10）α2B（α2-C2）α2C（α2-C4）各亚型在整个中枢神经系统广泛分布无亚型选择型配体转基因制剂用于获得功能对右美托咪定反应的转棒疲劳实验图片Ca++-由于高极性使活动能力降低Ca++Ca++α2Aα2ARGGGKK+-+K+K+Ca++内流减少右美托咪定的催眠作用催眠作用来自蓝斑(LC)通过使胞膜高极性的机制转导使蓝斑神经元激发率降低 哪种神经元基质可引起觉醒缺失?假说α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠图片通 路组胺能TMN甘丙肽和γ氨基丁酸能VLPOTMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑去甲肾上腺素能LC唤 醒(+)HIS组胺能TMN甘丙肽和γ氨基丁酸能VLPO(-)NETMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑去甲肾上腺素能LC非快动眼相睡眠组胺能TMN(-)(-)galGABA甘丙肽和γ氨基丁酸能VLPOTMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑去甲肾上腺素能LC大鼠全身应用GABA对右美托咪定催眠反应的影响10080对照60+GBZ%LORR402001246810右美托咪定剂量(μg/0.2μl)Nelson et al,Nat Neurosci 2003 Fischer大鼠结节乳头核应用GABA对右美托咪定催眠作用的影响250NS200GBZ150右美托咪定诱导的LORR时间100500Nelson et al, Anesthesiology 2003非快动眼相睡眠组胺能TMN(-)(-)galGABA甘丙肽和γ氨基丁酸能VLPOTMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑去甲肾上腺素能LC右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的神经元活性发生改变Nelson et al, Anesthesiology 2003非快动眼相睡眠组胺能TMN(-)(-)galGABA甘丙肽和γ氨基丁酸能VLPOTMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑去甲肾上腺素能LC脑侧室视前核损害可消除右美托咪定的催眠作用表现为慢波脑电图的时间%Nelson et al, Anesthesiology 2003右美托咪定诱导睡眠组胺能TMN(-)(-)galGABA甘丙肽和γ氨基丁酸能VLPOTMN:结节乳头核 VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑去甲肾上腺素能LC安慰剂-右美托咪定图片GABA类似物不产生非快速动眼型改变C-Fos阳性神经元数量Nelson et al,Nature NS 2002GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路500睡眠时间(min)2500结节乳头核双侧注射毒蝇母Nelson et al,Nature NS 2002GABA类似物对睡眠相关神经基质的作用催眠皮质皮质下区组胺能结节乳头体核TMN毒蝇母下丘脑前部(-)(-)galGABA甘丙肽和γ氨基丁酸能脑侧室视前核基底前脑VLPO(-)NE(-)脑桥去甲肾上腺素能蓝斑核GABALCgal(-)安慰剂-咪达唑仑图片解释催眠作用集中在睡眠通路的不同节点α2受体激动剂主要在脑干GABA类似物主要在下丘脑不同催眠反应的定量结果右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较Venn RM, Grounds RMBritish Journal of Anaesthesia,87:68