足细胞病治疗的新靶点-中华肾脏病杂志.pdf

·636· 中华肾脏病杂志2015年8月第31卷第8期 ChinJNephrol,August2015,Vol.31,No.8 ·综述 · 足细胞病治疗的新靶点 张璐 梁伟 丁国华 足细胞损伤是肾小球性蛋白尿发生的主要机制，与多 一步深入，有望为研发足细胞特异性治疗药物提供理论 种肾小球疾病的发生发展关系密切[1]。足细胞病是指足 依据。 细胞结构和功能改变为主要特点的肾小球疾病。目前治 疗足细胞病的药物主要为免疫抑制剂，但疗效局限且不 二、新型免疫抑制剂与足细胞病 良反应显著。近年来研究发现，足细胞病不仅与免疫炎 B7⁃1（CD80）是抗原递呈细胞上的免疫相关蛋白，能 性反应有关，还与循环因子、脂代谢异常关系密切。针对 与T细胞表面的CD28及CTLA4结合，提供T细胞活化及 足细胞病发生过程中的关键环节，研发新型药物及诱导 存活的必要共刺激信号。足细胞表面B7⁃1高表达与LN及 足细胞再生可为足细胞病治疗提供新方向。本文着眼于 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导蛋白尿发生相关[5]。 足细胞病及其治疗的新靶点做一综述。 阿巴西普（abatacept，CTLA4⁃Ig融合蛋白）是T细胞共刺激 分子B7⁃1的抑制剂，批准用于类风湿性关节炎、系统性红 一、足细胞病概述 斑狼疮、幼年特发性关节炎等自身免疫性疾病及肾移植 足细胞即肾小球脏层上皮细胞，因其在基底膜侧的胞 术后排斥反应的新型免疫抑制剂[6]。正常足细胞无B7⁃1 质呈“伪足”样突起而得名，是结构复杂的终末分化细 表达，部分肾小球疾病状态下足细胞表面B7⁃1高表达，有 胞。足细胞与足细胞下间隙、肾小球基底膜、内皮细胞及 学者建议根据足细胞B7⁃1阳性或阴性将蛋白尿性肾脏疾 内皮细胞窗孔、内皮细胞表面膜共同构成肾小球滤过屏 病进行新分类，以指导临床治疗[7-9] [7] 。Yu等 发现，阿巴西 障。上述结构相互独立又密不可分，足细胞参与肾小球 普治疗足细胞B7⁃1阳性的FSGS患者，成功诱导5例难治 基底膜重构，维系内皮细胞功能及肾小球毛细血管袢结 性FSGS患者（4例肾移植后利妥昔单抗抵抗的复发型 构。足细胞对维系肾小球滤过屏障尤为重要，足细胞损 FSGS，1例激素抵抗FSGS）完全缓解和部分缓解，其机制 伤是肾小球性蛋白尿发生的主要机制，与多种肾小球疾 与阻断B7⁃1诱导β1整合素和足细胞活化的非免疫机制 病的发生发展关系密切[1]。 有关。另外，B7⁃1可能作为肾组织的潜在标志物以预测 2002年Pollak[2]首次将足细胞结构和功能改变为主要 阿巴西普的临床疗效[8]。在部分DKD患者中，足细胞B7⁃1 特点的肾小球疾病命名为“足细胞病（podocytopathies）”。 呈高表达状态[6]。体外实验发现，阿巴西普能拮抗高糖诱 足细胞数目改变（数目减少或密度降低）、肾小球基底膜 导的足细胞肌动蛋白骨架紊乱，抑制糖尿病肾病小鼠尿 增厚和足突融合是足细胞病的特征性改变[3] [6] 。临床常见 蛋白的增加，并延缓肾脏病理进展 。因此，阿巴西普对 肾小球疾病如微小病变型肾病（MCD）、局灶节段性肾小 治疗糖尿病肾病等非免疫性肾小球疾病有一定的借鉴作 球硬化（FSGS）、膜性肾