药物设计的基本原理和方法2-三节.pptx

第三节 先导化合物的优化 （ Lead Optimization）或称为药物设计;一、烷基链或环的结构改造 (Alterations of Compound with Alkyl or Ring);如对镇痛药吗啡（Morphine）进行优化时，将其五个环系逐步割裂，分别得到了一系列四环、三环、二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。;对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键，称为插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的结构。;如胡椒碱是从民间验方得到的抗癫痫有效成分，全合成有一定困难，经减少一个双键得到栓皮酰胺类的衍生物，合成简单，而且增强了抗癫痫的活性。;如我国设计的利福喷汀（Rifapentine），是将原药利福平的甲基哌嗪增加同系物的碳原子数，引入环戊基，活性比原药强2～10倍。;生物电子等排原理: 将药物分子结构中的某些原子或基团，用其外层电子总数相等(同价)或在大小、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、pKa、化学反应性(包括代谢相似性)和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合物优于、近于或拮抗原来药物，利用这种规律进行药物设计的方法，称为药物化学中的生物电子等排原理。;生物电子等排可分为经典和非经典两大类型： ;1/10/2023;生物电子等排原理常用于对先导化合物进行类似物的变换，是药物设计中优化先导化合物非常有效的方法，应用生物等排取代法来发展先导化合物的一般过程可用下图表示 ;用生物电子等排体原理设计优化先导化合物,具有以下一些特点：;将组胺结构中的咪唑环分别用吡啶、吡唑、三唑环替代时，生物活性没有改变，这四种含氮杂环互为生物电子等排体。 ;第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。如钙敏化类强心药硫马唑（Sulmazole）的毒性大，用苯环替代吡啶环得到的伊索马唑（Isomazole）毒性明显下降 ;如头孢西丁（Cefoxitin）的S分别用生物电子等排体O或—CH2—替代，得到的拉他头孢（Moxalactam）和氯碳头孢（Loracarbef）均具有良好的药代动力学性质，不但增加了血药浓度，还延长了作用时间。