抗肿瘤药物耐药机制的研究进展.ppt

抗肿瘤药物耐药机制 的研究进展 化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式，它是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用 。 （1）肿瘤的生物学行为 （2）药物使用是否得当 （3）耐药问题：肿瘤细胞存在着某些机制使其 适应环境的变化，导致疗效的降低。 （4）化疗药物的疗效限制 （5）患者身体状况差 耐药性的定义 耐药性发生的重点 Drug resistance has a genetic basis Through random mutations, drug resistant cells may be present prior to drug exposure Mechanism of drug resistance can be agent specific or affect other agents (multidrug resistance) 常见化疗药物耐药及其机制 ERCC1表达与顺铂耐药的关系 －（体外研究） ERCC1表达与顺铂耐药的关系 －（临床研究） P-gp与抗肿瘤药物外排 P-gp1表达与紫杉醇血药浓度的关系 P-gp表达与紫杉醇耐药的关系 （GSTs）表达与阿糖胞苷＋6-硫鸟嘌呤耐药的关系 P53表达与肿瘤细胞耐药的关系 * * 曾 勇 湖南省肿瘤医院 Tumor hospital of Hunan provincial 肿瘤化疗 细胞毒类药物－－烷化基团与DNA、蛋白质结合（环磷酰胺） 抗代谢类药物－－与正常代谢物质相似，阻断代谢过程（甲氨喋呤） 抗生素类药物 植物类药物 激素类药物 化疗疗效的影响因素 天然耐药性：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。 获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。 all classes of agents ? Bcl-2 expression ? 细胞凋亡 烷化剂 ? AGT ? DNA修复能力 topo I II inhibitors topoisomerases ? or altered affinity of target 烷化剂 ?谷光苷肽转移酶 ? 解毒作用 natural products ? P-glycoprotein (mdr) ? drug accumulation Multidrug resistance mechanisms 天冬酰胺酶 ? 竞争性拮抗 长春新碱 微管蛋白的改变 ? 药物作用靶点改变 环磷酰胺 肝药酶 ? 分解代谢 阿糖胞苷 脱氧嘧啶激酶活性降低 ? 药物活化 甲氨喋呤 ? 摄入细胞 Drug-specific mechanisms Drug Affected Examples Mechanism DNA修复（DNA repairing）是细胞对DNA受损伤后的一种反应，这种反应可能使DNA结构恢复原样，重新能执行它原来的功能；但有时并非能完全消除DNA的损伤，只是使细胞能够耐受这DNA的损伤而能继续生存。但如果细胞不具备这修复功能，就无法对付经常在发生的DNA损伤事件，就不能生存。 耐药机制－DNA修复 mutation cancer Drug resistance Drug sensitive Normal Cancer 耐药机制－DNA修复 耐药机制－DNA修复 耐药机制－DNA修复 DNA damage checkpoints 细胞DNA受到损伤后， checkpoints 被活化. 活化的checkpoints可以 阻止细胞的正常分裂增生的发生， 给受损细胞足够的时间识别、修复受到损伤的DNA。 The cell cycle of eukaryotic cells can be divided into four successive phases: M phase (mitosis), in which the nucleus and the cytoplasm divide; S phase (DNA synthesis), in which the DNA in the nucleus is replicated, two gap phases, G1 and G2. The G1 phase is a critical stage, allowing responses to extracellular cues