药品GMP检查中的常见问题资料讲解.ppt

药品GMP检查要点 质量控制和质量保证 关注： QC与产品的适应性； QA、偏差、变更、纠正与预防措施等的执行情况。 产品年度质量回顾分析是否用于生产和质量管理的指导？ 是否建立了投诉与不良反应监测报告制度并有效实施。 药品GMP检查要点 产品发运与召回 关注： 合箱问题； 是否有模拟召回； 药品GMP检查要点 自检 关注： 自检的程序，特别是发现问题的解决方法和落实。 二、检查报告点评 检查报告点评---案例1 主要缺陷：1项 1、现场检查时，2号线出现故障未及时停机，事后未见偏差报告;对葡萄糖氯化钠注射液（250ml:葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g批号：灭菌报表显示最冷点位置与验证分析结果不一致、T7（顶部喷淋位置）位置在灭菌过程中温度最高达124.8℃, 超过企业温差波动控制标准以及灭菌过程中出现的部分报警数据（如11月12日灭菌温度过低、蒸汽压力过高）、在线悬浮粒子监控过程中的粒子超标（如11月12日14;26分0.5μm粒子超标）等情形未按照偏差进行调查。(第二百五十条) 检查报告点评---案例1 一般缺陷：19项 1、部分岗位人员培训不到位。（如：灭菌岗位人员对设备报警操作界面不熟:洗灌封岗位人员对在线尘埃粒子监测报警界面不熟）（第二十七条） 2、未考虑辅助房间,特别是设备控制房间对环境的要求。（第四十二条） 3、防虫设施仅有捕杀而无有效地防止进入措施。（第四十三条） 4、仓储未设接受区，不能对货物在入库前做必要的外清。(第六十条) 5、无设备档案的管理文件，设备档案没有集中管理;有文件规定设备的维护保养不得影响产品质量，但没有具体的措施;没有按照设备的分类及使用情况制订维修保养计划。(第七十三条 第七十九条) 缺陷所见-管路连接方式 Machine = 贮罐、灭菌柜，冻干机等 Sink，前面已有示意图 疏水器 排水管路 密封 地漏 原因：担心蒸 汽影响环境 将蒸汽管路与排水管分开 Air break在哪？ 法规的风险！！ CIP-SIP不一定用同一管路； 应考虑灭活和综合利用！ * 缺陷所见-贮罐管路连接方式 管积水 接地漏 药液贮罐 理念的缺失？ 洁净区的水封直接与地漏相接，如何符合新版29条的要求? 贮罐、胶塞洗灭菌机、冻干机、脉动真空灭菌柜等存在类似问题 避免重蹈覆辙--70年代欧美LVP败血症的教训 ？ ？ * 缺陷简化及建议的安装方式 功能说明 药液 清洗-CIP 灭菌-SIP 止回阀/主观上想防止倒灌 风险点 平时管路积水 有倒灌的风险 地漏/水封对灭菌影响 正确做法：空气阻断 贮液罐 产品 排水 SIP 止回阀 积水 地漏 Air break 空气隔断 美国ASME BPE规定排水口与地漏连接管之间的距离一般要求为2d,但是最小不低于25mm。 冷却水排放空气隔断 此种方式仅适合于冷却水的排放，假如需要排放冷却水和蒸汽（比如说灭菌柜、冻干机），这种方式就不适合，因为蒸汽会弥漫到整个房间。 蒸汽空气阻断安装形式放空气隔断1 解决方法1：蒸汽排放出来后用冷却水直接冷却，把蒸汽变成冷凝水后排放。 蒸汽排空气阻断安装形式放空气隔断2 解决方法2：蒸汽排放出来后用热交换器冷却，把蒸汽变成冷凝水后排放。 蒸汽排放 蒸汽空气阻断安装形式排放空气隔断3 解决方法3：蒸汽排放出来后用气液分离器进行蒸汽和冷凝水的分离，冷凝水水直接排放，蒸汽通过排汽口排放。 气液分离器 排水口 排汽口 蒸汽排放口 空气阻断安装形式 凝结水低于 45℃时排放 温度高时，以自来水冷却，溢流 方案C示意（非综合利用） 喷淋可使蒸汽体 积缩小1700倍! PS 冷 凝 水 T 放 空 自 来 水 水封 空气 阻断 * 工程方案示意-关键设备-1 生产设备可在二楼或底楼，集水设施要考虑风险。 采用开放式冷凝水箱/罐，需要保温。 有空气阻断，清净区能保持正压。 锅炉的进水温度一般要求105℃以上 此高温冷凝水/凝结水箱中水温度可超过90℃，节水、节能。 套管 锅炉房 高温冷凝水罐 通 大 气 大型用 汽设备 A 溢流管 大型用 汽设备 疏水器 泵 保温层 B SIP、灭菌柜…. 空气阻断 * Air / N2 P P2 Steam T2 T1 Safety valve P1 贮 罐 SIP-在线灭菌示例讨论 无菌生产才 需要 呼吸过滤器 的在线灭菌 贮罐系统SIP GMP要求设： Air-break= 不直接相联 空气阻断装置 防止倒吸！！ 疏水器不应 再加止回阀 药液 疏水器不应再加止回阀原因？ 有碍灭菌！！ 此位置设 疏水器+止回阀 方式不可取 接地漏 * 冷凝水和不可冷凝气体的影响 冷凝水与蒸汽有相同的温度，在灭菌过程中