常见的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)—ABRAXANE.ppt

ABRAXANE?注射用紫杉醇(白蛋白结合型) 新型的靶向化疗药 靶向药物 定义：根据病变或靶（肿瘤）组织、细胞、分子的生物学特征差异，研发具有命中目标的药物分子统称为靶向(治疗)药物 相关机制：靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号传导，控制细胞基因表达的改变，而产生抑制或杀死肿瘤细胞 特点：专属性强，副作用小；风险大，机制尚待明确，价格高 按药物作用位置和方式不同分类： 1、作用于肿瘤细胞的表皮生长因子（EGF）的药物：Herceptin等； 2、作用于血管细胞的血管表皮生长因子（VEGF）?的药物：Avastin等； 3、抗体引导药物运送到肿瘤细胞周围，高效力杀死肿瘤细胞，如：Mylotarg（麦罗塔-惠氏）等 靶向制剂 定义：靶向制剂属于第四代药物制剂，系指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。俗称导弹药物 历史：靶向制剂的概念是Ehrlich P在1906年提出，至今已100多年。上世纪70年代末80年代初，相关人员即开始较全面地研究。 特点：最大限度提高治疗效果，减少全身性的毒副作用，尤其适用于癌症化疗。成本高，风险低（疗效明确） 纳米技术在肿瘤靶向治疗中的应用 药物纳米载体：是以纳米颗粒（几十至几百纳米）作为药物载体，将药物治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向药物输送和基因治疗。 研究发现，纳米颗粒由于有足够小的纳米尺寸，从而能够从高通透性的肿瘤血管中渗出(EPR效应)，进入肿瘤组织，集中在肿瘤细胞周围。 通过纳米技术开发具有靶向性、多种功能的药物传输体系，有助于实现肿瘤的靶向治疗，并将毒副作用降低到较低的水平。 从临床治疗角度而言，实现肿瘤的低毒性治疗具有划时代的意义。 重要纳米载体 脂质体：磷脂+胆固醇（脂质体阿霉素） 白蛋白纳米粒：人血清白蛋白为载体（内源性、提高免疫功能等） ☆ 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）Abraxane 高分子胶束：具有双亲分子特征（全合成或天然材料修饰） 脂质纳米粒：脂质材料为载体（来源广泛、价廉易得） 其他：纳米乳、纳米囊、纳米球等 Abraxane?独特转运机制使药物在肿瘤细胞内高度聚集 ABRAXANE?转运途径 ABRAXANE如何实现靶向作用的？ Nab Technology --ABRAXANE?的体内转运 纳米白蛋白结合型紫杉醇?转运及在肿瘤内聚集的推荐机制。白蛋白/药物复合物与gp60受体结合以及小凹蛋白介导的转运能够使纳米白蛋白结合型紫杉醇?跨越内皮屏障这一过程简单化。在肿瘤间质组织中，白蛋白结合型紫杉醇与SPARC结合后经由非溶酶体通路迅速被摄入至肿瘤细胞8。 聚氧乙烯蓖麻油抑制Caveolin介导的转胞吞作用 Abraxane 紫杉醇穿过量是Taxel 的4.2倍，速度是taxel的4.7倍 ?-methyl cyclodextrin ?-甲基环糊精使囊泡崩解，抑制纳米白蛋白结合型紫杉醇?的转运 GP60受体和囊泡转运抑制物抑制Nab-紫杉醇的转运 SPARC和肿瘤的关系 肿瘤细胞分泌 见于多种恶性肿瘤中 乳腺癌 头颈部癌 食道癌 肺癌 恶性黑色素瘤 肝细胞肝癌 膀胱癌 前列腺癌 和肿瘤预后有关，SPARC含量越高，预后越差 SPARC过表达肿瘤对ABRAXANE?更敏感 纳米微粒白蛋白结合技术提高肿瘤内药物浓度 MX-1细胞的SPARC表达 Fig 4. MX-1细胞的SPARC表达。在发生乳腺上皮癌变(MX-1)的组织能较正常乳腺上皮(HMEC)检测到更多的SPARC。尽管大多数SPARC在细胞内，通过聚焦显微镜和非透化性细胞的表面染色的观察，发现大量SPARC在细胞表面。箭头表示表面相关SPARC。 SPARC与白蛋白的关系在MX-1乳癌组织中SPARC与白蛋白呈现共位点 研究结论 研究背景和研究目的 Abraxane?和Taxotere?对HER2阳性异种移植肿瘤的疗效(HT29结肠癌) Abraxane?和Taxotere?对HER2阳性异种移植肿瘤的疗效(PC3前列腺癌) 结果：Abraxan?和Texotere?对HER2阳性异种移植肿瘤的疗效(MDA-MB-231乳腺癌) Abraxane?和Taxotere?对HER2阴性异种移植肿瘤的疗效(LX-1肺癌) Abraxan?和Texotere?对HER2阴性异种移植肿瘤的疗效(MX-1乳腺癌) HER2/SPARC状况和相关疗效总结 Fig 7. 染色得分和肿瘤疗效数据的总结。左图显示了5种类型肿瘤HER2和S