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CIP2A在恶性肿瘤中的表达及作用的研究进展

蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子(cancerousinhibitorofproteinphosphatase2A，

CIP2A)是2007年新发现的一种癌蛋白。研究表明CIP2A能够抑制细胞内蛋白磷酸酶2A

（proteinphosphatase2A，PP2A）对c-Myc的去磷酸化作用，稳定c-Myc蛋白表达水平，促

进细胞转化和体内肿瘤生长[1-2]。CIP2A在多种人良性组织样本中低表达，而在乳腺癌、前列

腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤中呈高表达。但目前CIP2A在肿瘤发

生发展中的作用机制及其和临床病理指标的关系尚不清楚。现对CIP2A的发现和结构、生物

学功能及其与恶性肿瘤的关系作一综述。

一、CIP2A的发现与结构

蛋白磷酸酶2A的癌性抑制因子(cancerousinhibitorofproteinphosphatase2A，

[3]

CIP2A)又称为KIAA1524和p90肿瘤相关抗原，是Nagase于2000年从人胎脑cDNA文库中克隆

[4][1]

出来的基因，其蛋白主要位于人类肿瘤细胞的细胞质和细胞核。目前研究显示CIP2A。

[1]

Junttila等研究发现CIP2A能够抑制PP2A对癌转录因子c-MycS62位点的去磷酸化作用，从

而抑制了体内蛋白磷酸酶2A(proteinphosphatase2A，PP2A)的抑癌作用，导致细胞转化和

肿瘤生长。这项研究结果证实了CIP2A是一种人类癌蛋白，并发现CIP2AmRNA在多种人良性组

织样本中低表达，如结肠、胸腺、脾、子宫、胎盘、甲状腺等。

二、CIP2A的生物学功能

1．CIP2A是与PP2A和c-Myc作用的内源性蛋白：恶性肿瘤表现为细胞的过度增殖、超长

[6]

寿命和侵袭能力。实现细胞转化的方式很多，但仅几种重要的因子参与便能够实现许多人

[7]

体细胞的转化，表明存在调控这些过程的常见通路。其中PP2A介导的c-MycS62位去磷酸

化是人类细胞发生恶性转化的前提条件之一，但以往研究都是利用外源性的病毒抗原或化学

[8]

抑制因子证实了PP2A具有抑癌作用。

PP2A是丝氨酸苏氨酸磷酸化酶，调节真核细胞中大部分的磷酸化酶，对细胞内的许多通

路产生影响。这种酶是一个异源三聚体，由催化亚单位C，结构亚单位A和调节亚单位B组成，

[9]

能拮抗绝大多数蛋白激酶的活性。癌基因蛋白c-Myc是一种位于细胞核内的转录因子，它

由439个氨基酸组成；既是一种可易位和可调节基因，也是一种可使细胞无限增殖、获得永

生分化功能及促进细胞分裂的基因，参与细胞的增殖、分化和凋亡等一系列过程[10-12]。c-Myc

表达增强可以促进细胞恶变，最后导致肿瘤的发生，常见于肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、结

肠癌等[13-14]。

[1]

直至2007年，Junttila等第一次发现了与PP2A相互作用，并抑制其对c-Myc去磷酸

化作用的内源性蛋白CIP2A。其克隆出了稳定表达TAP的PP2A复合体结构亚基PR65，利用

高通量质谱肽序测定发现了一种功能尚未阐明的蛋白，即CIP2A；利用PR65抗体对HeLa细

胞的提取物进行免疫共沉淀实验和共聚焦显微镜检测，发现CIP2A、PP2Ac与内源性的PR65

免疫共沉淀，以细胞质为主，提示CIP2A是PP2A复合体的内源性蛋白。Arnold等[15]发现相

比起野生型c-Myc，CIP2A与S62位点突变的c-Myc结合明显减少，但并未影响c-Myc与PP2A

的结合，提示c-Myc基因S62位点对于维持CIP2A与c-Myc间的结合发挥重要作用。