3、毒理学第三讲 长期毒性试验.pdf

长期毒性作用及其试验方法 第一节 基本概念和目的 一、定义：药物以一定的等级剂量连续多日给予受试动物的有害作用，为观察这种有害作 用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。 二、分类 亚慢性毒性试验 长期毒性试验： 慢性毒性试验 （根据给药期限长短） 终生毒性试验/数代毒性试验 亚慢性毒性(subchronic toxicity)是指人或实验动物连续接触较长时间、较大剂量的外源 化合物所引起的毒性效应。 慢性毒性(chronic toxicity)是指人或实验动物长期(甚至终生)反复接触低剂量的化学毒 物所产生的毒性效应。 ?一般地说，亚慢性毒性试验给药期限不超过 90 天或不超过试验动物平均寿命的 10％； ?凡超过 90 天或平均寿命 10％的都可认为是慢性毒性试验。 三、长期毒性试验与急性毒性试验的根本差异 1.给药的期限不同 急性毒性试验为一次性给药或 24h 内多次给药。 长期毒性试验为连续多日接触一定剂量给药，给药期限可以从数天至终生甚至数代，一 般为临床用药的 3-4 倍。 表 3-1 常用实验动物的平均寿命及长期毒性试验给药期限 试验动物 平均寿命（年） 亚慢性试验给药期限（月） 慢性试验给药期限（月） 大白鼠 2.5 3 ＞3 家兔 6 7 ＞7 狗 10 12 ＞12 猴 15 18 ＞18 2.给药的剂量范围不同 长期毒性试验的给药剂量比急性毒性要小得多。 --急性毒性试验为一次性大剂量给药；长期毒性试验为低剂量长期积累。 急性试验无毒的药物，长期反复给药后，虽然在较低的剂量水平，但是由于量与质上的 积累作用，可能会导致生理内环境的紊乱，产生毒性反应。 ? 蓄积毒性作用 药物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出??外。但是，当化学毒物 反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度 (或总量)时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学 毒物的蓄积作用 (accumulation) 。 ? 蓄积毒性作用的分类 物质蓄积(material accumulation)：指机体少量反复多次接触毒物后，该毒物在机体内 逐渐积累。可以用一定的分析方法测得体内该化合物或其代谢产物的增加过程。这种蓄积随 着时间延长而含量增加,当达到中毒阈值时而产生毒性作用。 功能蓄积(functional accumulation)：指机体少量反复多次接触毒物，每次引起的轻微功 能损害逐渐蓄积，当积累到一定程度时出现毒性效应，而这时用检测手段却查不出机体内毒 物的存在或增加。 3.所观察的毒效应不同 急性毒性试验；以死亡为效应的质反应过程； 长期毒性试验：一般毒性的量反应指标，如体重、摄食量、血液学、血液生化指标等 四、长期毒性试验的试验目的 1、发现在急性毒性试验中未发现的毒作用，为受试物的毒作用研究提供新的信息； 2、描述毒反应的性质和程度； 3、研究受试物亚慢性和慢性毒作用的靶器官； 4、研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量—反应(效应)关系，确定其观察到有害作用的最 低剂量(LOAEL)和未观察到有害作用的剂量（NOAEL），提出此受试物的安全限量参考值； 5、研究受试物亚慢性和慢性毒性损害的可逆性； 6、探讨可能的毒作用机制； 7、确定不同动物物种对受试物长期毒效应