药物分子设计-生物电子等排.pptx

药物分子设计Design of Drug Molecules第四章 药物分子设计的原理和方法 4.1 药物设计的基本原则4.2 相似性原理(类似物）4.3 拼合原理4.4 生物电子等排法4.5 前药原理4.6 软药原理4.4生物电子等排原理 Bioisosterism principles4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展4.4.2 生物电子等排分类4.4.3 生物电子等排原理应用实例4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展生物电子等排体的概念脱胎于物理化学家Langmuir在1919年提出的化学电子等排体的概念。1919, 无机化学家Langmuir将原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫电子等排体，或译同电异素体，isosteres电子等排体的化学和物理性质相似N2?CO N2O?CO2 NO3-?CO32-4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展1916，有机化学家 Hinsberg提出环等价——芳香环的等价部分可相互替代：-S-?-CH=CH- -N= ?-CH=Hückel将环等价概念进一步扩大： -CH3 ?F CH2= ?O CH≡ ?N1925，有机化学家Grimm：具有同数价电子的原子或原子团，不论原子个数或电子总数是否相同，都叫电子等排体提出氢化物置换规则，扩大了电子等排体的概念：从周期表中的第IV族起，任何元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团当作是假原子。假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似： CH ?N CH2 ?O CH3 ?N CH4 ?F氢化物置换规则CNOFNeNaCHNHOHFH-CH2NH2OH2FH2CH3NH3OH3CH4NH4SiPSClArSiHPHSHClHSiH2PH2SH2SiH3PH3SiH44.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展1932，药物化学家 Erlenmeyer原子团中边界电子或外围电子的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展1951 Friedman，提出生物电子等排外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体BioisosterismI: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3II: O S Se Te; NH; CH2III: N P As Sb Bi; CHIV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+)V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展生物电子等排体具有相同总数的外层电子，相似的分子大小、形状、电子分布、理化性质、化学反应性、氢键形成能力等，且与生物活性存在相关性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与原药物相同药理作用的新药，而且还可生产该药物的拮抗药，这是因为化学结构高度近似的药物常能与同一受体或酶结合引起相似的效应（拟似药），或相反地起抑制的作用（拮抗药）。以乙酰胆碱结构类似物为例，其中氨甲胆碱、毒蕈碱都是拟胆碱药。实际上，电子等排体和生物电子等排体的概念在分子药理学上有广泛的应用，尤其是借变异的方法或分子改造来设计新的药物时，更经常涉及生物电子等排体。 4.4.1 概述——电子等排概念的提出和发展在药物分子设计中，基团或片断的电子等排变换应考虑如下方面：基团的大小和形状，包括键角、两面角、在空间的位置和杂化的相似性；电性的分布，如可极化性、偶极、电荷的离域性和氢键的形成能力；分子的分配性、化学反应性、代谢转化的异同性等。 使药效强度发生变化 药效翻转，如由激动作用变为拮抗作用；或反之 对药代动力学性质起到重要的调节作用 电子等排变换的结果4.4.2 生物电子等排的类型经典的电子等排classical isosteres具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。可分为一价、二价、三价、四价和环内等价等。非经典的电子等排non-classical isosteres近代生物电子等排体的概念认为：生物电子等排体不仅应具有相同总数外层电子，还应在分子大小、形状（键角、杂化度）、构象、电子分布（极化度、诱导效应、共轭效应、电荷、偶极等）、脂水分布系数、pKa、化学反应性（代谢相似性）和氢键形成能力等方面存在相似性。这些参数并不要求完全相似，仅在某些重要参数上相似即可。 包括范围较广4.4.2 生物电子等排的类型——