血必净注射液在脓毒症治疗中的作用及其机制探讨.ppt

脓毒症 新世纪对人类健康和经济发展的重大挑战 全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3/1000 ，全球总病例数约1800万/年，我国300~400万/年。 全世界死亡人数 1.4万/天，ICU 死亡的主要原因。 在美国平均治疗费用约 $2.2万/例，年耗资近 $200亿；欧洲年耗资近$100亿； 发病人数以年1.5％比例增长；过去10年间，增加病例139%。 脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较 * 中药血必净注射液在脓毒症治疗 中的作用及其机制探讨 解放军总医院第一附属医院 全军烧伤研究所 姚 咏 明 天津市现代中药大品种群系统研究项目 研 究 背 景 脓毒症(Sepsis)是严重创(烧、战)伤伤员常见并发症，进一步发展可致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征，是危重伤员最主要死亡原因。严重脓毒症来势凶猛、预后险恶，救治困难，已成为现代战伤外科和危重病医学面临的突出难题。 1960年 1995年 10% 20% 30% 40% 50% 脓毒症 急性心梗 研 究 背 景 尽管脓毒症新概念与临床特征的认识有所进步，但脓毒症临床试验性治疗相继失败，病死率仍居高不下。究其原因，关键是脓毒症的根本发病环节及作用机制尚未充分阐明，缺乏早期有效的预防与治疗措施。因此，开展其研究具有极其重要的理论意义和实用价值。 发病机制复杂且未完全阐明 Systemic Inflammation Coagulation Impaired Fibrinolysis Immunoparalysis 经过多年的临床实践，我们认为利用中药多组分、多途径、多靶点协同效应可以在脓毒症治疗中发挥独特作用。深入探讨中药血必净注射液对脓毒症的作用机理，明确其详细干预途径和影响环节具有重要理论意义和实用价值，它将进一步提高我国中药防治脓毒症的水平。 问 题 的 提 出 血必净对脓毒症大鼠死亡率的影响，进一步明确其对脓毒症动物预后的改善效果。 血必净对脓毒症大鼠多器官功能的保护作用，验证其保护主要靶器官或系统，为临床应用提供重要实验依据。 血必净对凝血、免疫系统可能的影响及其机制研究，阐明其作用的多靶点、多环节效应。 血必净对脓毒症大鼠早、晚期细胞因子蛋白/基因表达的影响，阐明其作用的核心靶分子及其分子机理。 血必净作用的可能相关受体、信号转导机制研究，提示其对细胞内信号通路调节的关键环节，为血必净功效的进一步开发与应用开辟新途径。 主要研究内容 技术路线和试验方案 “血必净”对脓毒症大鼠死亡率的影响（包括量-效关系和时-效关系观察），进一步明确“血必净”对脓毒症动物预后的改善效果。 大鼠分为8组（每组30只动物，共250~300只大鼠）：正常对照组、脓毒症组（采用盲肠结扎穿孔术造成脓毒症模型）、不同时间治疗组（3个亚组：预先给药、脓毒症后2h、12h脓毒症）、不同治疗剂量组（3个亚组：低、中、高剂量组），观察7天动物死亡率。。 1 技术路线和试验方案 “血必净”对脓毒症大鼠多器官功能保护作用（包括量-效关系和时-效关系），验证其保护的靶器官或系统，为临床应用提供重要实验依据。 基本设计同上，大鼠分为8组（每组分两个时间点处死动物、每亚组10只动物，共160~200只大鼠）：检测肝功、肾功、心肌酶谱、小肠二胺氧化酶（DAO）和血气分析、肺组织髓过氧化物酶（MPO）活性等功能指标改变（同时在光镜、电镜下观察病理形态学改变）。 2 技术路线和实验方案 “血必净”对脓毒症大鼠早、晚期细胞因子蛋白/基因表达的影响 [早期细胞因子包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素-10（IL-10）；晚期细胞因子包括高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等]，阐明其作用的核心靶分子及其分子机理。 根据第1、2部分结果找出最佳给药剂量和治疗时间点来设计本组实验（观察时间设计4个不同时相点即可，每时相点10只动物，共100~120只大鼠）；实验分为正常对照组、假手术组、脓毒症组（4个亚组）和治疗组（4个亚组），分别处死动物检测血清和肝、肺、肾、肠、心肌组织早、晚期细胞因子蛋白/基因表达改变。 3 技术路线和试验方案 “血必净”作用的可能炎症信号转导机制研究，揭示其对细胞内信号通路调节的关键环节，为“血必净”功效的进一步开发与应用开辟新途径。 主要探讨其对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）系统（包括ERK、JNK、p38信号通路）和