炎症是心血管疾病的重要方面,心力衰竭病-北京大.doc

炎症细胞因子TNF-α在心衰发生机制中的作用 临床四班 王瑶 孙遥瑶 贾茹 周礼馨 秦莹 李佳宁 炎症细胞因子常在心力衰竭病人体内过度表达，通过影响心肌收缩力，引起心肌肥大，诱导心肌纤维化和凋亡，促进心脏重构等作用促进心力衰竭的发生发展，而且炎症因子预示着心血管不良事件的发生，抗炎将是治疗心衰的新目标。本文将就炎症细胞因子在心衰中的作用进行阐述。 炎性细胞因子与心衰的联系 炎性细胞因子是一类主要由免疫细胞生成的具有许多强大生物学效应的内源性多肽, 可介导多种免疫反应。心衰病人血清中炎性标志物如: C反应蛋白(CRP) 、肿瘤坏死因子α(TNF-α) 、白介素1 (IL-1) 、白介素6 ( interleukin-6, IL-6 ) 、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)的增高水平都与心衰的严重程度呈正比关系。血清TNF - α等细胞因子是独立的预测存活率的危险因素。 心衰时炎症细胞因子的生成 促炎细胞因子如TNF-α、IL-1?、IL-6在正常心脏不表达，而当心肌受损时，这些细胞因子表达上调，合成和释放增加。在心衰发生过程中细胞因子主要通过3个途径产生： （1）应激激活途径：缺血、缺氧、感染等可激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）、信号转导物和转录激活剂（STAT）、钙调神经磷酸酶（calcineurin）通路，这些信号通路又激活转录因子NF-κB及AP-1，促进细胞因子基因表达，导致细胞因子大量产生。 （2）活性氧激活途径：活性氧能促进细胞因子的释放。心肌缺血-再灌注过程中产生的大量活性氧可通过多种信号途径促进细胞因子释放，如H2O2可通过p38MAPK通路直接诱导心肌TNF-α的产生。 （3）细胞因子的放大作用：通过正反馈环路，细胞因子具有自我放大效应，如心肌缺血局部TNF-α产生增加，后者可促进邻近正常心肌TNF-α释放增加，从而使细胞因子效应增强，炎症细胞因子还能将炎症细胞募集到受损心肌部位。研究显示心肌缺血早期就可产生趋化因子——单核细胞趋化蛋白，促进单核细胞从血液转移至炎症部位，使局部细胞因子增加、炎症反应效应增强。 3 炎症细胞因子TNF-α在心衰中的作用 （1） 抑制心肌收缩力： TNF-α、IL-1β和IL-6呈浓度依赖性抑制左心室乳头肌的收缩性。TNF-α可能通过一氧化氮（NO）依赖和非NO依赖途径调节NO的代谢间接减弱心肌收缩力。 NO必须由一氧化氮合成酶（NOS）催化L-精氨酸生成。NOS有两种类型，原生型酶和诱生型酶。原生型酶细胞效应松弛平滑肌，抑制血小板粘附聚集；诱生型酶细胞效应为造成组织坏死与细胞死亡。TNF可以减少内皮细胞原生型NOS的mRNA，增加进行性心衰患者的巨噬细胞、血管内皮细胞和心肌细胞中诱生型NOS的mRNA表达。肌细胞、微血管和心内膜的内皮细胞与含有大量NOS引物的浸润类细胞结合，增加这些细胞诱生型NOS表达，使心肌内NO产物增多。 NO通过调节以下机制抑制心肌收缩力：1） NO刺激产生鸟苷酸环化酶的可溶型异源二聚体，导致心肌细胞内cGMP水平增加，NO诱导激活鸟苷酸环化酶可能产生的效应：一是cGMP阻断心肌细胞内Ca2+内流；二是cGMP升高使磷酸二酯酶激活，降低细胞内cAMP水平；三是cGPM激活蛋白激酶，使心肌的收缩蛋白磷酸化，导致肌丝对Ca2+的敏感性降低。2） NO能抑制β-肾上腺素能刺激作用，降低细胞内cAMP水平，造成心肌损伤。 （2）介导左心室重塑：给予TNF-α的小鼠，左室舒张末期直径较对照组显著扩大，左室舒张末期容积明显增加，心肌细胞数和胶原纤维网均明显少于对照组，说明TNF-α作用下的心肌细胞本身与细胞外基质均发生显著变化，并由此引起心室重构。用TNF-α持续灌注大鼠腹腔导致时间依赖性减低左心室短轴缩短率，增加左心室舒张末期内径和左心室腔体积，过度表达TNF-α的转基因鼠最终出现左心室重塑。TNF-α可改变心室舒张弹性的特性，导致左室腔容积增加，并严重损坏了左室腔的顺应性。不同亚型转TNF-α基因型鼠表达野生分泌型TNF-α者出现心脏胶原含量的减少，心室扩张；而表达突变跨膜型 TNF-α者心脏胶原含量增多，左室向心性肥厚，表明TNF-α的翻译后处理影响其对心脏重构的作用。 （3）诱导心肌细胞凋亡：TNF-α可能通过NO途径促发心肌细胞凋亡，也可通过减少抑制细胞凋亡的原癌基因Bcl4的表达，从而诱导心肌细胞凋亡，且凋亡细胞数量与TNF-α浓度成正比。 （4）对血液动力学的影响： 一系列实验研究显示，直接注射TNF-α可产生低血压、代谢性酸中毒、血液浓缩及死亡，非常类似于败血症的心脏和血液动力学反应；而注射TNF-α抗体则减轻败血症及休克的循环衰竭。TNF-α也与其它心脏疾病的发生有关，如急性病毒性心肌炎、心脏移植的排斥反应。在临床实验中，注射内毒素导致T