EMEA“治疗抑郁药物临床研究指南说明”关于抗抑郁药物临床研究一般要求.doc

发布日期 座机电话号码 栏目 化药药物评价 临床安全性和有效性评价 标题 EMEA “治疗抑郁药物临床研究指南说明”－－关于抗抑郁药物临床研究一般要求 作者 王水强 赵建中 部门 正文内容 审评四部 王水强 赵建中 摘要：本文较为全面地介绍了抗抑郁药物临床研究的基本内容，包括临床试验的设计、疗效评价方法和评价标准等。 关键词：抑郁症? 药物治疗? 临床试验 一、引言 一种药品，只有当其用于治疗重性抑郁发作（major depressive episodes）有效时，才能考虑作为抗抑郁药物。 重性抑郁发作为抑郁综合征，与单纯的抑郁症状可以鉴别。 在不同的分类系统中，对抑郁症（Depressive disorders）进行了分类，如 DSM-IV 、ICD-10。依照 DSM-IV，抑郁症可分为重性抑郁症（Major Depressive Disorder）、心境恶劣（Dysthemic Disorder） 和非特异性抑郁症（Depressive Disorder Not Otherwise Specified）。 该指南仅涉及重性抑郁症，其临床特征为一次或多次重性抑郁发作。 重性抑郁症是一种常见病，人群的终生患病率约为15 %，在女性中可能高达25 %。重性抑郁症并非良性疾病（benign disorder），自杀的危险性大，并有慢性化趋势，经常会出现复发（relapse）和再发（recurrence）。 治疗重性抑郁的关键在于控制急性症状和维持发作后缓解期的疗效（the index episode）的；其次是预防新的发作（new episodes）或再发（recurrence）。 在双向障碍的病程中可见重性抑郁发作，这时应称作“双向抑郁”。 二、临床研究 （一）药效学研究 可采用多种试验进行药效学研究，但目前还没有专门的人类抑郁症模型。认知、反应时间或睡眠结构研究，可能会为药物不良反应提供一些资料。 （二）药代动力学研究 应当进行常规的药代动力学研究（参见人体药代动力学研究指南），尤其是在量－效关系研究中，可探讨个体的血浆药物浓度。 （三）药物相互作用研究 在研究可能的药代动力学和药效动力学相互作用时，一般要遵循药物相互作用指南。对于药效学相互作用，应对药物与酒精和其他CNS活性药品的相互作用进行研究。 （四）临床试验 1、研究人群 应根据国际公认的分类系统（如：DSM-IV）的诊断标准对抑郁症进行分类，如果有抑郁症实际类型方面的其他资料，也可采用ICD-10。在整个药品开发过程中应采用同一个分类系统。只采用量表评分是不够的，它们不能用于诊断。 重性抑郁症可进一步分为轻度、中度和重度。临床试验通常会入选病情为中度的患者，因为在轻度抑郁的患者难以证明药物的疗效。在中度抑郁患者中显示出满意的受益/风险比，可获准用于“重性抑郁发作”。应当尽可能记录更多的描述性参数，如发作的严重程度、详细病史（如抑郁症的持续时间、本次发作的持续时间、总发作次数、以及以前的治疗转归等）。 另外，根据适当的量表，阈值评分可作为入组标准。 有关适应症的剂量探索和关键研究中，最好选择临床状况一致的样本（参见“有关抗抑郁药物临床研究特殊问题的几点考虑”的第三部分）。 尽管有些早期研究可能在住院患者中进行，但整个数据库中大多数研究要在门诊患者中进行。 在研究药物预防再发的作用时，应当包括符合重性抑郁症（再发）标准、处于持续缓解状态的患者。为鉴别复发和再燃，病人应在预先确定的一段时间内停止用药且病情稳定，以防万一有抑郁发作而难以进行研究。对于双相障碍患者复发的预防应遵循相关指南。 2、研究设计 原则上，要评价药品的效果，就必须进行平行、双盲、随机的安慰剂对照试验。一般情况下，还需要和足量的标准产品进行比较，研究设计中应当说明选用剂量和对照药的合理性。 一般说来，为排除安慰剂有效的患者而设立安慰剂洗脱期并无助益，并可能妨碍试验结果的推广。当患者已使用抗抑郁药治疗时，洗脱期是必要的。应对排除安慰剂有效者的各种原因进行讨论。 此外，应按临床标准（有效者）和生物统计学标准论证样本量大小的合理性。统计分析应当包括多个方面：如意向治疗人群分析、符合方案人群分析等。在试验方案中，应预先制订对脱落和缺失数据的处理方案，讨论对疗效估计不足或过高的风险（参见其他生物统计指南）。 在患者评价方面，要对研究者进行适当培训。预先评估每位研究者量表评分的一致性（κappa值），必要时还应记录研究期间各评分者之间的可靠性（κappa值），可靠性分析包括诊断和用于评估疗效和/或安全性的量表，根据具体情况而定。 必须详细记录研究前用药和合并用药情况，相关用药必须进行洗脱，并应根据可能出现的情况提供补救药物。 如果治疗开始时必须使用抗焦虑药或催眠药，应该按照用药情况进行分层，分析这些药