载脂蛋白E基因多态性与血脂代谢及脂蛋白肾病.doc

载脂蛋白E基因多态性与血脂代谢及脂蛋白肾病 　　摘要：载脂蛋白E（ApoE）是人体中一种重要的载脂蛋白，对血浆胆固醇转运、调节血脂水平有着重要作用。脂蛋白肾病是一种罕见的以肾小球内脂蛋白栓子形成及血脂代谢异常为主要表现的的肾脏疾病，ApoE基因突变被认为是引起该病的重要原因，虽然脂蛋白肾病目前全球报道较少，但关于ApoE与脂蛋白肾病关系的研究有了一定进展。现就ApoE基因多态性与血脂代谢及脂蛋白肾病的发病机制、治疗现状做一综述。 　　关键词：载脂蛋白E；血脂代谢；脂蛋白肾病 　　载脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）于1973年由Shore等[1]首先在正常人血浆的极低密度脂蛋白（Very low density lipoprotein，VLDL）中发现。ApoE在血浆转运胆固醇方面起着重要作用，其可降低血循环中的胆固醇浓度，从而调节血脂水平及降低动脉粥样硬化性心血管疾病发生风险。最近越来越多关于脂蛋白肾病（Lipoprotein glomerulopathy，LPG）的病例被报到，对脂蛋白肾病的深入研究也引发了对ApoE基因多态性在影响血脂水平及血管病变的新认识[2]。 　　1 ApoE结构与功能 　　1.1 ApoE结构 人ApoE是一种由299个氨基酸残基组成的糖蛋白，主要在肝脏中合成，其他如脑、肾上腺、睾丸、皮肤、肾脏、脾脏也能合成。ApoE二级结构中的α-螺旋结构及β-折叠结构可以保持ApoE分子的稳定性，但其三级结构松散、易变，在水中易聚合，直到2011年Chen，J.等[3]的研究才完成ApoE3精确拓扑学结构的测定，并证明这种拓扑学结构可以保证参与脂质转运的ApoE有着最佳的受体结合活性。ApoE各结构域与其功能密切相关，在其N-末端中包含识别低密度脂蛋白受体（LDLR）以及硫酸乙酰肝素糖蛋白（HSPG）的位点，而C-末端结构域与脂类结合密切相关，其通过末端巨大的疏水表面启动ApoE与脂类、HSPG、β淀粉样肽的反应。 　　1.2 ApoE基本功能 ApoE通过C-末端结构域与脂类结合，成为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中等密度脂蛋白（IDL）及一部分高密度脂蛋白（HDL）的重要组成成分。肠道分泌的CM及肝脏分泌的VLDL入血循环后在脂蛋白脂肪酶的作用下被分解，脂蛋白残余颗粒上的ApoE可以通过HSPG通路或者与肝细胞内LDLR结合，使其被摄取入肝，从而降低血循环中血脂水平。ApoE还可影响VLDL颗粒的产生，其在肝细胞内的表达可以促进VLDL的肝内组装和分泌，过表达ApoE可以造成VLDL、TG过度产生，从而导致高甘油三脂血症[4]。因此，ApoE作为血液中重要的载脂蛋白之一，对脂类代谢有着至关重要的作用。 　　2 ApoE基因多态性与血脂代谢 　　2.1 ApoE基因多态性 人ApoE基因位于19号染色体的长臂，该基因有4个外显子和3个内含子。ApoE通过点突变成为复等位基因，在第4个外显子同一基因位置上有ε2、ε3、ε4这3种主要的等位基因，分别编码E2、E3、E4三种蛋白质。这三种ApoE蛋白在第112及158位氨基残基上存在差异，主要是精氨酸（Arg）及半胱氨酸（Cys）的变化。E3（112-Cys-158-Arg）最常见，通常被认为是ApoE的野生型，E2（112-Cys-158-Cys）及E4（112-Arg-158-Arg）则为E3的突变型。 　　2.2 ApoE2及ApoE4相关血脂异常 研究发现ApoE2与III型高脂血症有着重要关系，其主要原因是ApoE2与LDLR结合的受损。ApoE2与野生型ApoE3主要差别位于第158位氨基残基的变化，这个位点正好位于LDLR结合区域上。正因为该位点由精氨酸变为了半胱氨酸，使ApoE2在158位点上与第150位点上氨基残基形成盐桥，然后第150位点上的氨基残基与受体结合区域上的结合位点发生变化，ApoE2与LDLR结合受损，引起富含甘油三脂的脂蛋白的清除受损，导致血中甘油三酯水平明显升高，引起III型高脂血症[5]。 　　ApoE4作为三种常见ApoE表型之一，其对血脂代谢最直接影响是在会明显升高TC、LDL-C水平，增加动脉粥样硬化的发生，除此之外还能影响神经细胞代谢，导致阿尔茨海默病的发生。Frieden，C等[6]比较了63种哺乳动物与人ApoE4分子序列，发现在ApoE中有7个与功能相关的高度保守区域。区别E3与E4的第112位氨基残基位点未在保守序列中，因此E3与E4可结合的脂类种类没有明显差别，但二者功能差异巨大可能是因为ApoE与不同物质结合时会发生构象改变[7]。因E3及E4在不同构象的平衡比率上存在差异，这种平衡比率的差异会导致不同种类脂类结合效力的改变，E4主要结合至V