西司他丁药物的中间体氯氧代庚酸乙酯的合成.docx

目录1.格氏试剂的制备11.1反应原理11.2反应类型21.3反应原料和合适的溶剂21.4工艺条件21.5 可能副产物31.6注意事项31.7操作过程32. 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的制备42.1 反应原理42.2反应类型42.3反应原料和合适溶剂42.4 工艺条件52.5可能的副产物及控制52.6注意事项72.7操作过程73.工艺流程图84. 1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯的合成94.1 反应原理与反应类型94.2 可能的原料与合适的溶剂104.3 工艺条件103.4 影响因素与注意事项104.5 可能的副产物及其分离过程125. 2-(5-氯戊基)-1,3-二噻烷-2-羧酸乙酯的制备125.1反应类型与反应原理135.2所用的可能原料与合适的试剂145.3预设反应的工艺条件145.4可能的副产物和有效的分离过程176.7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成176.1反应类型与反应原理176.2原料与溶剂的选择186.3工艺条件197.工艺流程框图218.结论22西司他丁药物的中间体——7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成方法一以1-溴-5氯戊烷为原料，格氏试剂——草酸二乙酯法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯。格氏试剂法合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯路线1.格氏试剂的制备1.1反应原理对于格氏试剂的生成，似乎公认为是由表面镁到相邻的RX的单电子转移引发的，然后形成和表面镁自由基阳离子结合的阴离子。一般也认为，自由基R·在某个地方先形成，然后生成RMgX和R2Mg。(RMgX在R2Mg之前生成，两者快速达到平衡)。但是，开始形成的自由基R·是直接、完全地扩散进入溶液，再返回到镁表面形成RMgX，还是一部分自由基仍然直接与镁结合，从而形成RMgX呢?(而一般的自由基在溶液中并没有实质性的自由基寿命)，如图l所示： 图1．格氏试剂形成的机理 其中，下标(s)(Soln)表明在镁表面(s)和溶液中(Soln)各自存在着一个物种。这个问题仍然有些争议：(1)“自由基是扩散进入溶液” 的观点:在格氏试剂的形成中，自由基R·首先形成，然后扩散进入或多或少地进行重排、异构，最终R·和R 再返回到镁表面和MgX(s)反应生成RMgX和RMgX(如上式的(2)和(3))。这个过程就是图l中途径c、e、d。(2) 也有人认为，溶液中并没有游离的R·形成，而是自由基R·能够在镁表面形成，接着生成RMgX (如图l中途径b，d)。总之，从图1可以看出，实际上两种途径(a—b—c—e—d和a—b—d)是相互竞争的。（因为反应活性是RBrRCl,所以主要生成溴代单格氏试剂）。1.2反应类型 自由基反应1.3反应原料和合适的溶剂1-溴-5-氯戊烷、镁、钠丝（溶剂脱水剂）、碘（引发剂）、氮气（保护气）、无水硫酸镁（干燥原料）。 四氢呋喃（THF），一般的生成格氏试剂的最常用的溶剂为乙醚，但乙醚沸点低，挥发性大，易燃，且原料1-溴-5-氯戊烷的位阻大，反应活性低，故采用沸点高的THF。1.4工艺条件1.4.1温度30℃左右（由于反应放出大量的热，所以过程需要在冰水浴中进行冷却）。1.4.2压力常压即可。1.4.3时间 一般回流2~3个小时差不多。1.4.4物料比镁屑: 1-溴-5-氯戊烷 = 1.1~1.2:1（摩尔比小于1.1时，1-溴-5氯戊烷反应不完全；摩尔比大于1.2时，生成的双格氏试剂开始增多）。以7-氯-2-氧代庚酸乙酯的收率为指标，镁屑与1-溴-5-氯戊烷的摩尔比的单因素考察结果见下表，其中，草酸二乙酯用量为1-溴-5-氯戊烷的1.3倍。表1.1镁屑与1-溴-5-氯戊烷的摩尔比的影响序号 摩尔比 收率 备注1 1：1 41.7有较多卤代烷没有反应2 1.1：1 48.33 1.2：1 54.14 1.3：1 50.6有双格氏试剂两端加成产物1.4.5 加料方式将1-溴-5-氯戊烷THF溶液缓缓加入THF和镁屑的混合物中，加料速度应能维持THF微沸。1.5 可能副产物① ：可通过控制反应物摩尔比和反应时的温度可使其基本没有。②偶联卤代烃：1-溴-5-氯戊烷活性不高， 控制合适的反应温度就不会生成。 1.6注意事项①格氏试剂的制备，关键在于无水无空气，引发，溶剂以及溶剂用量，温度，搅拌，反应时间等的控制。②所用金属镁要尽量纯、新鲜，这样可提高格氏试剂的产率，并防止其后发生异常反应；对原辅料和设备需干燥处理。③引发后，卤代烃的滴加速率不宜过快或过慢，过快容易爆沸，过慢可能导致反应中断。一般以保持微沸为宜，差不多是每秒一到两滴。滴加完毕后，要根据原料用量，适当反应一段时间。 1.7操作过程在干燥的氮气保护的条件下，向四口烧瓶中加入2.64g（0.11mol）镁屑和10mL四