肿瘤的细胞周期.ppt

癌细胞防止凋亡更为直接的方式是突变凋亡装置自身。凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-XL在特定的癌症中高表达，可以抑制凋亡激活的线粒体途径。另外一些肿瘤细胞，如黑素瘤细胞，缺乏凋亡受体蛋白Apaf1，而这些受体蛋白通常为线粒体细胞色素c激活启动凋亡的级联反应所必二、肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降第31页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三三、肿瘤细胞通常分化受阻许多组织中的细胞停止分裂后进入终端分化状态而很少回头。肿瘤细胞常常发生抑制分化的突变，因而允许细胞保持在增殖状态而引发癌症。在许多情况下，驱动增殖的癌变看来同样也抑制分化。例如，过表达Myc不仅启动参与细胞分裂和生长的基因表达，而且阻止了启动分化的基因调节复合物的形成。与此类似，在一些细胞中，pRB蛋白可以和刺激分化的特定基因调节蛋白相互作用，而缺失pRB后对增殖的抑制作用消失而阻断分化。第32页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三四、肿瘤细胞可耐受超增殖应激反应过度激活促有丝分裂信号成分如Ras和Myc不会刺激正常细胞的增殖，相反引起细胞死亡或者细胞周期永久性的阻断称为衰老。这种超增殖应激反应提供了一个使携带致癌突变的细胞免于起始肿瘤形成的机制。超增殖应激反应在癌细胞中趋向于被抑制，这使携带有过度活化促有丝分裂信号的癌细胞持续增殖。如一些Myc过表达的细胞通常情况下的结局是凋亡，但在肿瘤细胞中可以通过致癌突变激活存活信号，或者直接抑制凋亡装置来抑制凋亡的发生。第33页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三四、肿瘤细胞可耐受超增殖应激反应另一个让癌细胞迂回绕过超增殖应激反应的机制是通过使应激反应蛋白ARF失活。超增殖信号引起的ARF产物增加通常导致p53的激活，这将启动细胞周期阻断或者凋亡。肿瘤抑制因子ARE和p53中的任何一个缺失都将阻断这一过程第34页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三第五节癌症的遗传不稳定性第35页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三一、大多数癌细胞具有不稳定的基因组肿瘤的演进是通过突变的逐步积累而驱动的。然而，在大多数人类细胞中自发突变的速率还不足以产生恶性肿瘤所需的大量的缺陷。因而肿瘤的产生被认为是依赖于获得的遗传不稳定性（Geneticinstability）：基因和染色体突变、缺失、扩增或重排的概率增加。过多的DNA和染色体的损伤是致命的，甚至对看上去似乎是不可战胜的癌细胞也是如此。因此，肿瘤的演进对遗传不稳定性的要求需限制在一个最佳的水平，这样才可以保证在提高基因突变速率的同时不至于杀死细胞群落的所有细胞。第36页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三二、癌细胞中DNA损伤反应的缺陷

启动遗传的不稳定性在大多数癌细胞中，遗传的不稳定性通过DNA损伤反应缺陷而被强化。特别值得一提的是，如果不是全部，至少是在大多数的癌细胞中基因调节蛋白p53发生功能缺失或缺陷。其它组分，如损伤反应激酶ATM，在一些家族性癌症综合症中也发生突变。具有损伤反应缺陷的细胞在DNA损伤水平上升时无法发生细胞周期阻断或凋亡，这使得遗传不稳定性细胞得以继续增殖。第37页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三二、癌细胞中DNA损伤反应的缺陷

启动遗传的不稳定性DNA损伤反应在癌症演进中可能是一个重要的障碍，特别是在肿瘤形成的早期阶段。DNA的损伤在肿瘤形成的早期可能上升，其原因是由于超活化的促有丝分裂信号在控制复制叉前进的过程中发生缺陷，结果导致复制叉缺陷和细胞周期的延迟。因此，甚至是在肿瘤进程的早期，也存在导致缺乏p53或其它DNA损伤反应成分的突变细胞出现的选择压力。第38页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三三、遗传不稳定性与点突变特定基因的点突变对许多，但并不是所有类型的癌症都发挥普遍作用。因此，人们可能会认为，肿瘤的发生可以通过点突变速率的提高而加快，其原因可能是由于DNA修复的缺陷。然而，有关此种观点仅在少量的癌症中获得好的证据。大约15%的结肠癌和少量其他癌症，携带负责参与错配修复过程的酶的突变。这些酶用来修复DNA复制过程中自发出现的核苷酸偶然错配现象。在缺乏这个修复系统时，错配的核苷酸对发生积累，产生点突变。这些突变在被称作微卫星的重复DNA区域特别丰富，因此，这些由于错配修复缺陷导致的突变速率的上升有时被称为微卫星不稳定性（Microsatelliteinstability，MIN）。第39页，讲稿共69页，2023年5月2日，星期三四、染色体不稳定性是遗传不稳定性

的主要形式大多数癌细胞是非整倍体，也就是说，他们含有异常的染色体数目，而在大多数情况下，这些染色体主要出现结构异常，特别是染色体转位（Chormosometra