曲妥珠单抗与HER+乳腺癌脑转移的恩怨.ppt

“血脑屏障”的“开屏”可以解释曲妥珠单抗延缓脑转移吗？ 延缓脑转移发生：前提是“血脑屏障”并未“开屏” 脑转移发生后：即使“开屏”，脑脊液药物浓度也未达到曲妥珠单抗的有效浓度 HER2+ MBC患者 (n=1023) CNS复发 N=377 非CNS复发 n=635 7.4%75/1012MBC诊断时就有CNS转移 MBC诊断时n=75（19.9%） 第一次PD时仅有CNS复发 N=106（28.1%） 进入分析的患者(n=1012) RegistHER：一项美国多中心前瞻性登记研究 Yardley D, et al. SABCS 2007 Abstract 6049. 第一次PD时还有其他病灶 N=36（9.5%） 第二次PD N=70（18.6%） 第三次PD N=70（18.6%） 3线及以后PD N=66（17.5%） 晚期HER2+乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌（36.9%） ----强烈提示肿瘤负荷是HER2+乳腺癌发生BM事件的重要因素 80%的BM事件是发生在非脑转移时间后 ----BM事件具有持续性，晚期HER2+乳腺癌，生存期越长，BM事件越多 有CNS转移 无CNS转移 降低肿瘤负荷----曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制 不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素----策略：降低肿瘤负荷（√） 不论是早期，还是晚期，暴露于一定肿瘤负荷下，时间（生存时间）越长，发生BM的可能性越大----策略：缩短生存时间（×） 减轻HER2+乳腺癌的肿瘤负荷 抗-HER2治疗 早期乳腺癌:HER2+辅助治疗 HER2+MBC解救:2012年ABC1共识 抗HER2治疗应该尽早提供给HER2+MBC患者，除非有使用禁忌。 2014年 内容 “怨”： 曲妥珠单抗会促进脑转移吗？ 答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移 “恩”： 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？ 答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？ 解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受 2014年 对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受含抗-HER2方案治疗的患者，如果没有全身性疾病（颅外病灶）进展，不应变更系统治疗方案。 Am J Clin Oncol 2012;35:302–306 对于化疗敏感性肿瘤，化疗偶尔会是个不错的治疗选择。但是，化疗与生物治疗使脑转移患者获益的证据有限。 对于乳腺癌脑转移患者，目前并无被证实有用的系统治疗方法。目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病例分析以及回顾性分析。 ----缺乏有力的RCT的证据！ LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究 X 2000 mg/m2 d1-14 3周方案 lapatinib 1250 mg qd Patients ＞18岁 HER2+ BM≥ 10 mm 排除标准：可手术的脑转移病灶 既往 WBRT 或SRS N=45 中位随访：21·2 months CNS病灶OR Lancet Oncol 2013; 14: 64–71 结果 CNS ORR 65.9% CNS病灶有反应者PFS优于无反应者 Lancet Oncol 2013; 14: 64–71 是一个单臂小样本研究（ vs XH？vs 放疗？） 49% 的3 -4级毒性反应 78% 的进展发生在 CNS，且中位CNS进展时间5.5个月 LANDSCAPE研究存在的问题 Lancet Oncol 2013; 14: 64–71 小结 “怨”： 曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移 “恩”： 曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗可能是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。 仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？答案：没有强有力的证据提示对脑转移有效的系统治疗药物，那么颅外病灶的控制仍然是系统治疗的主要目标，因此在没有颅外病灶进展的证据下，仅出现了CNS进展，并不推荐更换含抗-HER2的系统治疗方案。 恩恩怨怨何时了？ 反复比较指南 谨慎解读数据 谢谢 内皮细胞膜是以类脂为基架的双分子层的膜结构，具有亲脂性，脂溶性物质容易通过 ；水溶性也越强，通过血脑屏障的能力也越差 。物的脂溶性：在正常生理条件下(pH7．4左右)，抗菌 药物的脂／水分配系数在1左右时，一般可以稳定的 通过血脑屏障。(2)分子量的大小：对于分子量比较 小、化学结构比较简单的药物，如喹诺酮类和利福 平，其血脑屏障通透率一般较高。而像万古霉素类 的抗菌药， 由于其分子量较大、结构较复杂一般不 易通过血脑屏障。(3