肿瘤呕吐指南以及肺癌患者CINV的止吐治疗策略.ppt

**顺铂致CINV的模式如图所示，呈双相模式，首先是急性期在给药后24个小时内顺铂所致恶心和呕吐到达高峰，随后是在第2-5天，强度较弱但为期更长的第二阶段即迟发期。为何会出现这两种时相？目前二联止吐治疗方案是否能覆盖这两个不同时相从而为患者带来获益呢？1. TavorathR，HeskethPJ.Drugs.1996;52(5):639–648.2. Wilder-SmithOHGetal.Cancer.1993;72(7):2239–2241.*接下来我们将探讨顺铂化疗的止吐治疗现状及其相关研究进展**一项关于首次接受中高致吐性化疗患者的前瞻性观察性临床研究。研究目的为明确接受中高致吐性化疗患者的急性CINV和迟发性CINV发生率。共纳入298例接受化疗的合格患者（其中HEC67例）；97%患者接受5-HT3受体拮抗剂治疗，78%患者接受糖皮质激素治疗。患者予以止吐治疗后完成持续6天的日志（包括呕吐发作、恶心评估及止吐药物应用）。预期与医生/护士观察到的CINV发生率进行比较。该研究结果显示患者在止吐治疗后仍有33%发生急性恶心，60%发生迟发性恶心。提示目前二联止吐方案（5-HT3受体拮抗剂+糖皮质激素）对于迟发性恶心呕吐控制不佳，尚不能满足顺铂化疗患者的需求。**临床医师面对顺铂化疗患者的CINV控制不佳，尤其是二联治疗后迟发性CINV发生率高的现状需要一个能覆盖两种时相的解决方案。***1. HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.2.CocquytVetal.EurJCancer2001;37(7):835–842.3.CamposDetal.JClinOncol.2001;19(6):1759–1767.了解到呕吐具有2个截然不同的时相，Hesketh及同事评估了各时间段不同神经递质的参与情况。他们特别地分析了5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂发挥止吐作用的时间进程。来自2个II期癌症患者临床试验的数据作为CINV时间进程分析的基础。试验中，患者接受阿瑞匹坦(NK-1受体拮抗剂)、5-HT3受体拮抗剂、或联合疗法的治疗。临床数据显示5-羟色胺相关的呕吐事件主要在顺铂给药后的初始时间段、特别是前8-12小时。对5-HT3受体拮抗剂产生应答的早期急性事件主要是由外周5-羟色胺释放介导的。在前8-12小时5-羟色胺介导后，NK-1-相关作用机制更有主导性。急性期晚期和迟发期极可能由作用于中枢NK-1受体的P物质介导。这2种化疗药物产生的不同的呕吐模式显示，化疗药物作用于不同神经递质受体的靶点，这为区分化疗所致呕吐的神经生理机制提供了确切证据，并证实了不同神经递质参与了化疗相关性呕吐，也支持了以联合疗法增强顺铂给药后止吐疗效的原则。*化疗药物同时通过中枢和外周两条通路作用于呕吐中枢：中枢通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK-1受体，该通路主要与迟发性恶心呕吐均相关。阿瑞匹坦作为一种NK-1受体拮抗剂主要作用于P物质，从而抑制迟发性恶心呕吐。外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性恶心呕吐相关**阿瑞匹坦作为首个NK-1受体拮抗剂，具有以下特点：人NK-1受体的选择性、高亲和力拮抗剂可穿过血脑屏障阻断人体大脑内NK-1受体，高效拮抗P物质抑制顺铂等细胞毒性化疗药物引起的呕吐**2项单盲、随机、安慰剂对照研究，纳入人群为健康志愿者。第1项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰剂，用药14天，n=12）的血浆浓度与结合率的关系。第二项研究目的为评估不同剂量阿瑞匹坦（30mg、安慰剂，用药14天，n=4）的血浆浓度与结合率的关系。对2项研究的数据进行综合分析。纹状体/小脑比值根据末次阿瑞匹坦用药24小时后的受体结合率（PET影像）计算得出。PET显示，口服阿瑞匹坦后示踪剂与NK-1受体结合率大幅下降，提示阿瑞匹坦对纹状体NK-1受体占用率可达94%。**针对目前肺癌化疗患者的止吐治疗，意美联合治疗的优势又在哪里呢？**一项临床研究，共纳入156例首次接受化疗（顺铂≥50mg/m2）的肺癌患者，共化疗6个周期。所有患者均予以止吐治疗（帕洛诺司琼0.25mg+地塞米松20mg+阿瑞匹坦125mgd1，阿瑞匹坦80mg+地塞米松4mgd1-2）。主要终点为完全应答（无呕吐且未应用挽救性药物），次要终点为无呕吐和无恶心比例，同时评估安全性。结果显示阿瑞匹坦三联方案在多个顺铂化疗周期中可有效