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冠状病毒RdRp与小分子配体相互作用的分子

动力学模拟研究

摘要

自冠状病毒被发现以来，科学家们一直在努力寻找新的抑制剂，以寻求此类疾

病更为有效的治疗方法。这些研究也推动了分子动力学模拟方法在生物领域的发展，

研究人员利用这些方法模拟生物分子在原子层面的运动与相互作用，以揭示生物体

系的结构与功能。RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)在冠状病毒复制过程中扮演着关

键角色，承担着RNA病毒复制与转录的功能。许多研究人员已经通过生物体系分子

动力学模拟来研究小分子抑制剂/RdRp复合物体系，揭示其结合机制与作用方式，并

发现了一些有效的治疗药物。随着近年来研究的不断深入，碳纳米管(carbonnanotubes,

CNTs)作为一种有前景的抑制剂备受关注，有研究表明，其作为抑制剂时在某些方面

比一些传统抑制剂的效果还要好。这些研究为开发新型冠状病毒抑制剂奠定了有益

的理论基础，为寻找更有效的抗病毒药物提供了新思路。

分子动力学模拟方法为研究冠状病毒抑制剂的开发提供了有力支持，同时碳纳

米管作为抑制剂也展现出了巨大潜力。在本文中，我们采用分子动力学模拟方法分

别对碳纳米管和小分子药物柯里拉京与SARS–CoV–2病毒RdRp的结合机制进行了

研究，主要研究手段与结论如下：

(1)SARS–CoV–2RdRp5

以病毒的为受体，选用个长度相同管径不同的扶手

型碳纳米管作为配体，使用分子对接和分子动力学模拟的方法来研究它们之间的相

互作用。首先对5个碳纳米管/RdRp复合物体系都进行了100ns的分子动力学模拟

CNT(6,6)RdRp

并对模拟轨迹进行分析，发现碳纳米管与结合的稳定性相对较好，

随后利用MMPBSA算法来计算各体系的结合自由能，结果发现，CNT(6,6)–RdRp

体系的结合自由能显著高于其它四个体系。然后，通过进一步研究CNT(6,6)与RdRp

CNT(6,6)RdRpNTP

的具体相互作用机制，发现与中位于进入通道的三个氨基酸残

LYS545ARG553ARG555ARG555CNT(6,6)

基、和均有较强作用，并且观察到插入到

中，形成一种稳定的“桥型”结构，说明碳纳米管有作为冠状病毒抑制剂的潜力。

(2)以柯里拉京作为配体研究其与SARS–CoV–2病毒RdRp的结合机制，首先

对二者进行分子对接，随后将分子对接结果作为初始构型进行100ns的分子动力学

模拟，并与只有RdRp结构的单一模型体系的结果进行对比。通过对构象的稳定性分

析发现，柯里拉京的加入并未使得RdRp的结构发生显著变化。之后通过聚类分析选

ASPARG

出模拟过程中具有代表性的一帧构象进行氢键分析，发现氨基酸、与柯里

I

拉京之间存在氢键相互作用。最后进行了结合自由能计算，结果发现ARG555是促

进二者结合的关键残基，而同样与柯里拉京形成氢键作用的氨基酸ASP则对结合起

到负贡献，我们对此进行了初步分析讨论。

关键词：分子动力学模拟；冠状病毒；碳纳米管；分子对接；结合自由能

II

MolecularDynamicsSimulationStudyoftheInteraction

betweenCoronavirusRdRpandSmallMolecular