肝衰竭与肠屏障功能障碍关系的研究进展.doc

肝衰竭与肠屏障功能障碍关系的研究进展 ?48?ChineseHepatology,Jan.2012,Vo1.17,No.1 肝衰竭与肠屏障功能障碍关系的研究进展 连佳韩涛 肝衰竭是指由多种因素引起的严重肝脏损害,导致肝脏本 身合成,解毒,排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿, 临床上出现以凝血机制障碍,黄疸,肝性脑病,腹水等为主要表 现的一组症候群.肠屏障功能障碍引起肠源性内毒素血症在 肝衰竭的发病中起着重要作用,是引起肝功能衰竭患者病情恶 化和死亡的重要原因.因此,对肠屏障功能障碍的早期诊断并 采取有效的防治措施显得极其重要.但是,由于肠道功能的复 杂性及缺乏明确的功能监测指标,对于肠屏障功能障碍的发生 机制,诊治等问题尚缺乏一致意见.现将目前关于肝衰竭与肠 屏障功能障碍之间关系的研究进展综述如下. 一 , 肠屏障功能障碍 肠道除了具有消化,吸收,蠕动的功能,还有免疫调节,激 素分泌,黏膜屏障等功能.其中肠黏膜屏障功能是肠道的特定 功能,是机体抵御细菌及毒素侵袭的天然屏障,在维护机体内 环境的稳定方面起重要作用.其构成包括机械屏障(肠黏膜上 皮细胞的完整性及上皮细胞间的紧密连接),免疫屏障(分泌型 免疫球蛋白A和上皮内淋巴细胞),化学屏障(消化道分泌的 胃酸,胆汁,粘多糖和蛋白分解酶)及生物屏障(肠道菌群间的 相互抑制).此外,肠道的推进式蠕动可以防止肠腔内容物的 淤滞和细菌的过度增殖,肠道毛细血管内皮和血流对肠黏膜屏 障功能也有着重要影响. 对于肠道功能障碍的界定,不仅包括单纯的肠道消化,吸 收,营养方面的不足,还应包括肠屏障功能障碍方面的重要性, 即各种原因引起的肠黏膜损伤,肠通透性增加,肠道微生态系 统失衡,导致内毒素产生增多,细菌和(或)内毒素移位,形成肠 源性内毒素血症,并可诱发和(或)加重全身炎性介质反应和多 器官功能障碍_1]. 各种致肝损伤因素通过各自的特异性发病机制所造成的 肝损伤,称之为原发性肝损伤;在肝病发展过程中,由于肠屏 障功能障碍引起内毒素吸收增加及肝脏对内毒素解毒减少,导 致内毒素在体内蓄积,引起肠源性内毒素血症,内毒素及其激 活的枯否细胞等释放的细胞因子进一步加重肝脏损伤,导致 继发性肝损伤,形成恶性循环.因此,阻止其恶性循环是临 基金项目:国家重点基础研究发展规划(973计划)基金资助项目, 编号(2007CB512801);十一五国家科技重大专项,编号 (2008ZX10002—005);天津市卫生局重点攻关资助项目,编号(07KG9). 作者单位:300170天津市第三中心医院肝内科,天津市肝胆疾病 研究所,天津市人工细胞重点实验室 通信作者:连佳,Email:lj.wmz@163.corn ? 综述? 床上治疗肝衰竭患者的关键措施之一. 二,肠屏障功能障碍发病机制 (--)急性肝衰竭急性肝衰竭起病急,组织病理学表现为 肝细胞坏死面积≥肝实质的2/3;或亚大块坏死,或桥接坏死, 伴存活肝细胞严重变性,肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌 陷.其出现肠屏障功能障碍的机制可能包括如下几方面:(1) 由于肝细胞广泛坏死,枯否细胞功能受损(可以释放肿瘤坏死 因子一,白细胞介素18等多种炎症介质),血清补体缺陷,白细 胞黏附功能明显降低,导致肝脏清除内毒素的功能下降.(2) 急性肝衰竭患者存在明显的胃肠激素紊乱(胃动素,瘦素,胆囊 收缩素等),消化间期移行性运动复合波的周期延长,MMCⅢ 相明显缩短],均可能导致胃肠动力减弱,胃肠排空功能受损, 小肠清除功能减退,消化吸收能力下降,进而出现严重消化道 症状,导致肠道微生态失衡,肠黏膜屏障功能损害.(3)反应性 氧化物的产生增加,可以氧化细胞及细胞器的生物膜,形成脂 质过氧化物,是肝损伤进展及致敏的重要机制.(4)急性肝衰 竭常伴有营养不良,肠道营养不良时分泌性免疫球蛋白A的 减少,有利于细菌,毒素侵入体内.另外,由于胆汁分泌不足, 低蛋白血症和肠壁水肿等原因,亦促进肠屏障功能障碍的 发生. (二)慢性肝衰竭对于肠屏障功能障碍的机制,急性肝衰 竭患者主要集中于肝脏急性大面积坏死和相伴存的免疫应激 引起的肠道功能障碍,而慢性肝衰竭患者除了具有上述特征 外,还应注意,其是在肝硬化基础上存在的门静脉高压等慢性 肝功能失代偿.主要包括:(1)门静脉高压时,肠壁黏膜层及黏 膜下层血液回流受阻,血管扩张被动性淤血,黏膜层及黏膜下 层血供相对不足,一方面导致细胞间隙增宽,黏膜肌层增厚,水 肿,绒毛隐窝比下降引起肠道通透性增加_3].另一方面,肠黏 膜充血可损伤肠黏膜静脉内吞噬细胞的滚动黏附与移行,局部 免疫功能受损是引起肠道菌群,内毒素易位的另一个重要因 素.(2)肠道低动力状态及胆汁分泌减少至肠道细菌过度生 长;(3)肝硬化时肝脏合成能力下降,补体生成不足,补体介